尿路上皮癌是一种发生在尿路上皮细胞的癌症，包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌和尿道癌。尿路上皮癌是世界上第九大常见的癌症，每年约有57万人被诊断，其中约有21万人死于该病。尿路上皮癌的危险因素包括吸烟、职业暴露、慢性感染和遗传等。尿路上皮癌的治疗方法取决于癌症的分期和分级，一般包括手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等。
尿路上皮癌的一线治疗通常是铂类化疗，但是该方案的有效率较低，且存在耐药性和毒副作用的问题。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）作为一种新型的免疫治疗，已经在尿路上皮癌的二线或三线治疗中显示出了显著的疗效和安全性。ICI可以通过阻断癌细胞和免疫细胞之间的相互作用，激活免疫系统对抗癌症。目前，已经有五种ICI获得了尿路上皮癌的适应症，分别是PD-1抑制剂的纳武利尤单抗（O药）、帕博利珠单抗（K药）和西米普利单抗，以及PD-L1抑制剂的阿替利珠单抗（T药）和阿维单抗。
然而，ICI的疗效仍然受限于患者的PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷和微环境等因素，因此，需要寻找更有效的治疗方案，提高尿路上皮癌患者的生存质量和时间。一种可能的策略是将ICI与其他药物联合使用，发挥协同作用，增强抗肿瘤效应。目前，已经有多项临床试验在探索ICI与化疗、靶向治疗或其他免疫治疗的联合方案在尿路上皮癌的一线治疗中的应用。
其中，一项名为EV-302的三期临床试验，比较了一种由两种药物组成的联合治疗方案与化疗在未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。这两种药物分别是恩诺单抗和帕博利珠单抗，前者是一种抗体药物偶联物（ADC），后者是一种ICI。
恩诺单抗是一种靶向Nectin-4蛋白的ADC，Nectin-4是一种细胞粘附分子，在正常组织中的表达很低，但在尿路上皮癌中的表达却很高，约占80%以上。恩诺单抗可以通过抗体部分识别并结合Nectin-4，然后通过连接部分释放出细胞毒性的小分子药物，从而杀死癌细胞。恩诺单抗已经在尿路上皮癌的二线或三线治疗中得到广泛应用，显示出了高效的缓解率和持久的缓解时间。
帕博利珠单抗是一种靶向PD-1蛋白的ICI，PD-1是一种免疫检查点分子，存在于免疫细胞的表面，可以与癌细胞表达的PD-L1或PD-L2结合，从而抑制免疫细胞的活性，使癌细胞逃避免疫系统的攻击。帕博利珠单抗可以通过阻断PD-1和PD-L1或PD-L2之间的相互作用，恢复免疫细胞的功能，增强免疫系统对抗癌症。帕博利珠单抗已经在尿路上皮癌的一线、二线或三线治疗中得到广泛应用，显示出了显著的生存优势和可耐受的安全性。
EV-302试验的目的是探索恩诺单抗和帕博利珠单抗的联合治疗方案是否可以在一线未筛选的尿路上皮癌患者中超越化疗，提高患者的生存质量和时间。该试验共纳入608名未经系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，随机分为两组，一组接受恩诺单抗和帕博利珠单抗的联合治疗，另一组接受铂类化疗（吉西他滨或卡铂）。该试验的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点是缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。
该试验的结果显示，恩诺单抗和帕博利珠单抗的联合治疗方案在PFS和OS方面都显著优于化疗，分别降低了55%和53%的进展或死亡风险。该联合方案的中位PFS为12.9个月，而化疗组为4.2个月；该联合方案的中位OS尚未达到，而化疗组为13.4个月。该联合方案的ORR为67.7%，而化疗组为36.5%；该联合方案的CR为29.1%，而化疗组为6.8%；该联合方案的DOR尚未达到中位数，而化疗组为4.2个月。该联合方案的疗效不受铂类化疗、PD-L1表达、原发部位和转移部位的影响，适用于广泛的患者群体。该联合方案的不良反应也可控，主要包括皮肤毒性、周围神经病变和高血糖等。
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