2023年ESMO大会：戈沙妥珠单抗联合恩诺单抗治疗耐药性转移性膀胱癌取得突破性进展

膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，每年全球有约57万人被诊断出患有该病，其中约有25%的患者在诊断时已经出现了转移。转移性膀胱癌的预后非常差，5年生存率低于10%。目前，一线治疗方案是铂类化疗，但大多数患者会在几个月内出现耐药性。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为二线治疗方案被引入临床实践，但只有约20%的患者能够从中获益。因此，开发新的有效治疗策略是迫切需要的。

抗体药物偶联物（ADCs）是一种新型的靶向治疗药物，它们由特异性抗体和毒性药物组成，可以将药物精确地输送到肿瘤细胞上，从而提高治疗效果和降低毒副作用。目前，已经有两种ADCs获得了美国FDA的批准，用于治疗在铂类化疗和ICIs治疗后进展的转移性膀胱癌。它们分别是戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan）和恩诺单抗（Enfortumab Vedotin），它们的靶点分别是TROP-2和Nectin-4，这两种蛋白在膀胱癌细胞上高表达 。这两种ADCs在单药治疗中都显示出了较高的缓解率和较长的无进展生存期 。

然而，单药ADCs治疗仍然存在一些局限性，例如肿瘤细胞对ADCs产生耐药性、靶点表达水平不足或不均匀、肿瘤微环境对ADCs的影响等。为了克服这些问题，一种可能的方法是将两种不同靶点的ADCs联合使用，以增强肿瘤细胞的杀伤力和减少肿瘤细胞逃逸的机会。然而，目前还没有任何关于ADCs联合治疗的临床试验数据公布。

最近，在2023年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上，来自美国达纳法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Bradley A. McGregor博士等人报告了一项名为DAD（双抗体药物偶联物）的1期临床试验结果。该试验旨在评估戈沙妥珠单抗和恩诺单抗联合治疗在治疗耐药性转移性膀胱癌中的安全性和有效性。该试验招募了23名在铂类化疗和ICIs治疗后进展的转移性膀胱癌患者，按照不同的剂量水平分为三组，分别接受每周100 mg、120 mg或150 mg的戈沙妥珠单抗和每三周1.25 mg/kg的恩诺单抗的联合治疗。该试验的主要终点是确定最大耐受剂量（MTD）和推荐2期剂量（RP2D），次要终点是评估客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性。

该试验的结果显示，戈沙妥珠单抗和恩诺单抗的联合治疗是安全和可行的，没有出现剂量限制性毒性（DLT），MTD和RP2D均为每周120 mg的戈沙妥珠单抗和每三周1.25 mg/kg的恩诺单抗。最常见的不良反应是中性粒细胞减少、贫血、腹泻、恶心、呕吐、脱发、皮疹和疲劳，大多数为1-2级，没有出现与药物相关的死亡。在所有剂量水平下，该联合治疗方案达到了70%的ORR，其中包括3例CR和13例PR。值得注意的是，3例最初达到PR标准的患者后来转为CR。另外，3例患者达到了稳定病情，3例患者出现了疾病进展，1例患者无法评价。按剂量水平分组，ORR分别为78%、75%和50%。9例患者的缓解仍在持续。12个月的PFS和OS率分别为41%和86%。此外，20例患者在靶标病灶上出现了不同程度的缩小。然而，1例患者虽然在靶标病灶上有减小，但由于非靶标病灶的出现而被判定为进展。

这项试验是首次证明ADCs可以安全地联合使用，不仅适用于膀胱癌，还适用于其他恶性肿瘤。这种联合治疗方案不仅能够延长患者的缓解时间，而且即使停止治疗，也有很多患者能够维持缓解状态。这些结果为ADCs联合治疗提供了强有力的证据，并为耐药性转移性膀胱癌患者带来了新的希望。