2024年6月6日，中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队在《The Lancet Oncology》上发表了一篇题为“新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的单臂、开放标签、Ⅱ期临床研究（NEOCAP研究）”的论文，影响因子高达51.1分。研究结果表明，这种联合疗法在MSI-H/dMMR局部晚期结直肠癌患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，为临床完全缓解的结肠癌患者提供了器官保留的可能性。
MSI-H/dMMR型结直肠癌是一种独特的亚型，具有较高的免疫原性。传统的新辅助治疗（包括细胞毒药物或放化疗）对dMMR结直肠癌的效果不如pMMR患者，而PD-1抑制剂在新辅助治疗中显示了良好的临床活性，60%至65%的患者能获得完全病理缓解。阿帕替尼作为一种高选择性的血管生成抑制剂，与卡瑞利珠单抗联合使用在多种实体瘤中展示了活性和可控的安全性。本研究旨在评估这种联合疗法在MSI-H/dMMR型结直肠癌患者中的有效性和安全性，并探索其对器官保留的可行性。
方法
NEOCAP研究是一项单组、开放标签的Ⅱ期试验，研究地点包括中山大学肿瘤防治中心和广州市中医院。主要纳入标准包括经组织学确诊的未经治疗的结直肠癌患者；具有dMMR或MSI-H特征，或POLE/POLD1突变；局部晚期（直肠癌为cT3或N+，结肠癌为T3且侵袭≥5mm或T4，有或无N+）；年龄在18至75岁之间；ECOG评分为0至1分；预期寿命不少于2年；血液学、肝肾功能正常。
研究中，患者在第1天接受200mg静脉注射的卡瑞利珠单抗，第1至14天服用250mg的阿帕替尼，每3周为一个疗程。经过4个疗程的治疗后，完全缓解或部分缓解的结肠癌患者接受手术，或再进行4个疗程以期达到临床完全缓解并选择观察等待策略。主要研究终点是病理完全缓解或临床完全缓解的患者比例。
结果
52名患者被纳入疗效分析。28名患者获得临床完全缓解，其中4名患者接受手术并证实为病理完全缓解。因此，共有24名患者实现临床完全缓解，14名患者实现病理完全缓解（包括4名临床完全缓解的患者）。在52名患者中，28名（54%）获得临床完全缓解，其中4名（14%）接受手术，24名（86%）采用观察等待策略，截至数据截止时无肿瘤复发。中位临床完全缓解时间为5.7个月，20名（38%）患者部分缓解，4名（8%）患者病情稳定，无患者病情进展。客观缓解比例为92%，中位缓解时间为1.4个月。
23名（44%）患者接受了原发肿瘤手术，其中14名（61%）达到病理完全缓解。一名TRG-0患者因淋巴结阳性未达到病理完全缓解。病理消退中位程度为-100%，除两例术中发现转移外，其他患者均进行了R0切除术。
在这项Ⅱ期试验中，73%的dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，证明了观察等待疗法在结肠癌患者中的可行性。这是首项研究PD-1抑制剂联合VEGFR抑制剂在该人群中疗效的试验，并首次探讨免疫治疗后临床完全缓解结肠癌患者的观察等待策略。
新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对局部晚期dMMR或MSI-H结直肠癌患者展示了良好的抗肿瘤活性。为最大化患者获益，需在新辅助治疗期间密切监测免疫相关不良事件并强化患者管理。器官保留不仅对直肠癌患者有希望，对临床完全缓解的结肠癌患者也有希望。需要进行大规模Ⅲ期试验进一步验证这些发现，评估阿帕替尼的贡献及其是否值得额外的毒性风险。
参考资料：https://doctor.liangyihui.net/#/pcProject?fullpath=https%3A%2F%2Fdoctor.liangyihui.net%2F%3Ffrom%3Dsinglemessage%26isappinstalled%3D0%23%2Fdoc%2F131626
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