美国食品药品监督管理局（FDA）近日授予Zenocutuzumab（MCLA-128）突破性治疗认定，作为一种潜在治疗选择，用于晚期不能手术切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌的患者，这些患者在先前系统治疗后疾病进展或没有满意的替代选择。Zenocutuzumab是一种常见的轻链双特异性Biclonics抗体，具有较强的抗体依赖性细胞细胞毒活性。通过结合HER2并阻断NRG1与HER3之间的相互作用，该药物阻止了HER2/HER3异二聚体化。此前，该药物在0.01 µM的浓度下表现出对细胞生长和分子信号的强烈抑制作用。
该认定得到了该药物的早期使用计划（NCT04100694）和1/2期eNRGy试验（NCT02912949）的研究结果支持。
在2022年美国临床肿瘤学会年会上公布的数据显示，在中位随访时间为6.3个月时，Zenocutuzumab在之前接受过治疗的NRG1阳性晚期癌症患者（n = 79）中，按照研究者评估和RECIST v1.1标准，引发了34%（95% CI，24% – 46%）的客观缓解率（ORR）。反应的中位时间为1.8个月，持续缓解的中位时间（DOR）为9.1个月（95% CI，7.4-未达到）。
Merus NV的总裁兼首席执行官Bill Lundberg博士在新闻稿中表示：“我们相信Zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的令人信服的临床数据和突破性治疗认定为进一步与FDA合作，加快审查潜在的生物制品许可申请提交提供了机会。”
这个全球性、开放标签的多中心1/2期试验招募了携带NRG1融合的局部晚期、不能手术切除或转移性实体瘤的患者。患者需要年满18岁，曾接受过标准治疗或无法接受标准治疗，并且具有ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）0-2级的身体状况。
患者每两周静脉注射750 mg的Zenocutuzumab，直至疾病进展。肿瘤评估每8周进行一次。然后，患者进入长达2年的随访期。
除了由研究者评估的ORR作为试验的主要终点外，次要终点包括缓解持续时间（DOR），经中央审查的ORR，安全性，药代动力学和抗药抗体。
截至2022年4月12日的数据截止日期，共有83名患者组成了主要分析人群。其中27名患者因随访时间不足6个月（n = 21），基线扫描在首次剂量之前超过5周（n = 1），其他基因驱动因子如KRAS（n = 2），之前接受过抗HER3抑制剂治疗（n = 3）和ECOG 3级身体状况（n = 1）而被排除。
患者的中位年龄为59岁（范围，22-84岁），超过半数患者为女性（59%）和白种人（57%）。大多数患者有转移性（99%）和可测量的（95%）疾病。原发性肿瘤包括非小细胞肺癌（57%），胰腺导管腺癌（23%），乳腺癌（8%），胆管癌（4%），结直肠癌（4%）或其他类型（5%）。
患者接受了中位数为2条之前治疗线（范围，0-8条），11%的患者之前曾接受阿法替尼（Gilotrif）治疗。截至数据截止日期时，24%的患者仍在接受治疗。大多数中止治疗的患者是因为疾病进展（73%）。患者接受Zenocutuzumab治疗的中位数为6.3个月（范围，1-21个月）。
在所有患者（n = 83）中，77%的患者通过RNA测序检测到NRG1融合，22%通过DNA测序检测到，1%通过纳米字符串技术检测到。鉴定出了26种不同的融合伴侣，其中最常见的是CD74（31%），SLC3A2（16%）和ATP1B1（13%）。
额外的数据显示，在胰腺癌患者中，Zenocutuzumab引发了42%（95% CI，20%-67%）的研究者评估的ORR，在非小细胞肺癌患者中为35%（95% CI，21%-50%）。在所有患者中，6个月的缓解持续率为76%，12个月的缓解持续率为27%。
在79名可评估患者中，70%的患者在治疗后的基线有肿瘤缩小。
在所有接受推荐的2期剂量Zenocutuzumab治疗的患者中，无论是否携带NRG1融合，92%的患者报告了至少一种所有级别的不良事件（AE），36%的患者出现3或4级毒性反应，3%的患者出现5级毒性反应。
所有级别的与治疗相关的不良事件（TRAEs）在61%的患者中观察到，5%的患者经历了3或4级TRAEs，0.5%的患者经历了5级TRAEs。与Zenocutuzumab相关的最常见所有级别的TRAEs包括腹泻（21%），乏力/疲劳（12%），输注相关反应（15%）和恶心（10%）。
不到1%的患者因不良事件而中止治疗。
此前，2020年7月，FDA授予Zenocutuzumab用于胰腺癌患者的孤儿药物认定。2021年1月，该药物获得了FDA对携带NRG1阳性转移性实体瘤并已经在标准治疗上进展的患者的快速通道认定。
Merus计划在即将举行的医学会议上发布有关NRG1阳性癌症治疗方面的临床更新。
参考资料
- Zenocutuzumab (Zeno) granted breakthrough therapy designation by the US Food & Drug Administration for the treatment of NRG1+ pancreatic cancer. News release. Merus NV. June 29, 2023. Accessed June 30, 2023.
- Schram AM, Goto K, Kim DW, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):105.
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