甲氨蝶呤注射液

【药品名称】
通用名：甲氨蝶呤注射液
英文名：Methotrexate Injection

【主要成分】
甲氨蝶呤注射液主要成分为甲氨喋呤。

【药理毒性】
甲氨蝶呤是抗代谢性抗癌药，它通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）面起细胞毒作用，该酶能将叶酸还原成四氢叶酸。抑制四氢叶酸导致DNA合成及细胞增殖受干扰。有很高的细胞增殖率的组织，如恶性细胞、骨髓，胚胎细胞，上皮，颊部及小肠粘膜及膀胱细胞一般地均对甲氨蝶呤的作用较敏感。在牛皮癣病人的皮肤上皮细胞的增殖率一般比正常皮肤大为增加。这种增殖率的差异提供了应用甲氨蝶呤控制牛皮癣过程的基础。

【药代动力学】
甲氨蝶呤低剂量（<25mg/m2）时，从胃肠道吸收很好；剂量较大时，吸收会变反常及不完全。口服后血清峰浓度可在1-4小时达到，静注后（IV）或肌注（IM）后可在0.5～2小时达峰。吸收的甲氨蝶呤约50%可逆性地与血清蛋白结合。甲氨蝶呤在躯体组织中广泛广布中，并浓集于肾、肝及胃肠道。它亦分布于第三空间液体的积聚中，如腹水及胸水。甲氨蝶呤口服或注射时在脑脊液（CSF）达不到治疗浓度。如需高浓度则须作鞘内注射。甲氨蝶呤看来代谢不多。药物主要由肾排泄，小量出现于粪中，肾功能不良者甲氨蝶呤的排泄减少。

【适应症】
甲氨蝶呤注射液具广谱抗肿瘤活性，可单独应用或与其它化疗药物联合使用。具体适应症：
1.抗肿瘤治疗，单独用于乳腺癌，妊娠性绒毛膜癌，恶性葡萄胎或葡萄胎；
2.抗肿瘤治疗(联合使用)急性白血病(特别是急性淋巴细胞性白血病或急性髓细胞性白血病)，Burkitts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤(Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏阶段系统)和晚期蕈样真菌病；
3.鞘内注射治疗中枢神经系统转移癌(只能使用等渗制剂)；
4.大剂量治疗单独用甲氨蝶呤注射液或与其它化疗药物联合应用治疗成骨肉瘤、急性白血病、支气管原癌和头颈部上皮癌。大剂量应用甲氨蝶呤注射液时，必须用甲酰四氢叶酸进行解救。甲酰四氢叶酸(叶酸)可与甲氨蝶呤竞争进入细胞内，在大剂量甲氨蝶呤应用时可保护正常细胞免受损害；
5.银屑病化疗：甲氨蝶呤注射液可用于治疗严重、已钙化性、对常规疗法不敏感的致残性银屑病，但因使用是有较大危险，应在经过活检及皮肤科医生确诊后使用。

【用法用量】
抗癌化疗较宜选用甲氨蝶呤片剂口服，由于吸收快，且可达到效血清水平，推荐口服甲氨蝶呤应空腹服用。甲氨蝶呤钠盐可肌注、静脉、动脉或鞘内注射。非等渗的甲氨蝶呤注射不能作鞘内用。
将mg/kg体表面积的比率为1：30，可作一个指南。转化因子依年龄及躯体组成而变动于1：20至1：40。滋养细胞肿瘤常用剂量为15～30mg口服或肌注，连用5天。如果所有毒性体征均已消失。经过一或多周期，可给予次一疗程。一般应用3～5疗程。治疗的疗效一般由24小时尿中绒毛膜促性腺激素（CGH）的定量分析来估价，此值必须恢复到正常或低于每24小时50IU，一般经3～4疗程后达到，一般在4～6周后可测量的病变发生完全消散。一般推荐在CGH正常化后再用1～2疗程。每个用药疗程前，小心的临床估价是必要的。
甲氨蝶呤与其他化疗药合用循环联合化疗均曾报告作为很常用的。因为葡萄胎可先于绒癌。用甲氨蝶呤的预防性化疗曾被推荐使用。侵袭性绒毛膜腺瘤被考虑为葡萄胎的侵袭性形式。甲氨蝶呤用于此病，剂量与推荐于滋养叶肿瘤所用者相似。
乳腺癌持久的循环联合化疗用环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶曾得良好疗效，当用于原发性乳腺癌而有阳性腋窝淋巴结者，作根治性乳腺癌切除术后，作鞘助化疗。甲氨蝶呤剂量为40mg/m2，第1及第8天静注。
白血病急性（淋巴母细胞性）白血病在儿童及青春期者为目前化疗中疗效最高者。在青年在人及较老病人，较难达到临床缓解，且较常发生早期复发，在慢性淋巴白血病有适当疗效的预后不大鼓舞。口服甲氨蝶呤3．3mg/m2 加上泼尼松每日60mg/m2 ,曾在淋巴母细胞白血病用于诱导缓解。当缓解及全身临床改善已经达到，则用甲氨蝶呤30mg/m2 口服或肌注，每周2次，可作维持用。这种疗法一般4～6周之内预期在50%病人产生缓解。交替地，每14天静脉注射2．5mg/kg。如发生复发，重复开始的诱导缓解方案常可再获得诱导缓解。
近来介绍了各种烷化剂与抗叶酸剂的各种联合，供诱导缓解及维持解有各种剂量方案。包括甲氨蝶呤同时给各种药物的多药治疗，看来供急性及慢性白血病都获得更多的支持。急性粒细胞白血病在儿童较少见，而在成人则常见。白血病对化疗反应差的类型缓解期短而复发常见。对药物的抗药性迅速发生。脑膜白血病白血病病人可发生白血病侵袭中枢神经系统。这可表现为特证性体征与症状或无症状，而只能通过检查脑脊液（CSF），在这类病例可含白血病细胞而得到诊断。因此，在所有白血病病人的CSF必须检查。
由于甲氨蝶呤从血清透入CSF很少，为了适当的治疗，必须鞘内注射药物。只有无防腐剂的甲氨蝶呤才可作鞘呤才可作鞘内注射。

【不良反应】
溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心及腹部不适是常见不良反应。其他报告的症状有全身不适、非常疲倦、寒战发热、眩晕及对感染的抵抗力减低。不良反应的发生率及严重程度一般看来是剂量依赖性的。以下是曾报告过各系统的不良反应：
皮肤：红斑疹、搔痒、荨麻疹、对光敏感、皮肤脱色、脱发、鱼鳞癣、末梢血管扩张、痤疮、疖疮。在牛皮癣病人曾报告皮肤溃疡。
血液：骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、球蛋白过低症，各部位的出血、败血症。
消化系统：齿龈炎、喉炎、口腔炎、厌食、下泻、吐血、黑便、胃肠溃疡及出血、肠炎、肝毒性导致急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、门脉周围纤维化或肝硬化。偶见甲氨蝶呤作用干肠粘膜而导致吸收不良或毒性巨结肠。
泌尿生殖系统：肾功能不良、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子生成或精子生成不良、暂时性精子缺乏症、月经功能不良、不育、流产、胚胎缺损、严重肾病。
肺脏系统：间质性肺炎、慢性间质性阻塞性肺病，呼吸困难、胸痛、低血氧症、死亡。
中枢神经系统：头痛、嗜唾、视蒙、失语、偏瘫及惊劂均可发生，可能与动脉内插管的出血及合并症有关。惊厥、麻痹、格林巴利（Guillain-Barre）综合症及脑脊液压升高则见于鞘内注射之后。用低剂量后，偶有病人报告暂时性、敏锐的识别障碍、情绪改变及不常见的颅部感觉异常。对高剂量甲氨蝶呤静注于曾用脑脊髓照射过的病人曾报告有白质脑病。
与应用甲氨蝶呤有关的或可归咎于它的其他反应，如代谢的改变、引起糖尿病。骨质疏松作用、组织细胞的异常改变及甚至猝死均曾报告过。

【注意事项】
甲氨蝶呤有很大可能性发生毒性，这常是剂量依赖性。医生必须熟悉该药的各种特性及其已确立的临床用途。病人必须保持于适当的监督下，以便可能的毒性或不良反应的体征或症状可以尽早测出。
治疗前及定期的血液学估价对于化疗中应用甲氨蝶呤是首要的。因为它有造血系统抑制作用。这点可以突然发生及在看来安全的剂量下发生，而任何血细胞计数显著的下降表明要立即停药，及作适当的治疗。
总的来说，恶性肿瘤病人已有原存在的骨髓增生不良者，甲氨蝶呤必须小心应用。因为甲氨蝶呤主要由肾排泄，在肾功能不良时应用，可导致药物蓄积，从而引起毒性，或甚至增加肾损害。
在甲氨蝶呤治疗之前及过程中，必须测定病人的肾脏状态。如存在明显的肾功能不良必须小心行事，药物剂量必须减少或停药，直至肾功能改善或恢复为止。
甲氨蝶呤曾伴有肺毒性，它可能是致死性。病人发生肺部表现（见警告项下）者，必须停药及必须进行小心的临床估价。
必须进行下列实验室试验，作为临床估价的一部分，及要在甲氨蝶呤治疗中监测病人。这包括：全血象、血细胞压积、尿分析、肾及肝功能试验。推荐作胸部X线检查。这些试验必须在治疗前，过程中及治疗后进行
。如用高剂量及长时治疗后要追踪的话，重要的是作肝活检或骨髓试验。如怀疑有甲氨蝶呤引致的肺疾病，则肺功能试验可能有用。特别如果有基线测量则更为必要。有感染、消化性溃疡，溃疡性结肠炎、衰弱者、很幼小及老年人应用甲氨蝶呤必须极端小心。
如在治疗期间存在深度白细胞减少，则可发生细菌性感染或引起危险。此时，必须停药并应用适当的抗生素治疗。如发生严重的骨髓抑制，则可能要求输血、输血小板。
当考虑用甲氨蝶呤于化疗时，临床医生必须估计其需要及药物可能的价值与危险性、不良反应或毒性作用的对比。如及早发现则大多数不良反应是可逆的。如这些反应确已发生，剂量必须减少或停药，而适当的纠正措施应予采取。
当再用甲氨蝶呤治疗时，必须小心，而对进一步用药的必要性要作足够的改变，且对毒性可能再发，应保持警觉性。肾功能不良者，或有第三储库如腹水或大量胸水存在的病人，不应使用大剂量。
必须小心监测肾功能及血清药物水平，以便发现可能的毒性及延长使用甲酰四氢叶酸钙的必要性。推荐对尿液进行碱化及增加尿量，以便防止芗在酸性尿中沉积于肾脏。致癌性、致突变性及生殖功能不良甲氨蝶呤被考虑为可以致癌。然而，仍要求大量流行病学研究以确定其致癌可能性的大小。曾报告甲氨蝶呤可引起染色体损伤。
甲氨蝶呤可引起卵子生成及精子生成不良。因此，在育龄男女应采取适当步骤避免在甲氨蝶呤治疗期间怀孕。停用甲氨蝶呤后遗传异常的危险仍存在。因此，建议停用甲氨蝶呤一定期间（最小8周）内，男女应避免性交而导致怀孕，从而保证正常性细胞的再确立。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
属D范畴。这一范畴指明药物曾引起人胚胎畸形或不可逆损害的发生率增加。这些药物也可能有不良的药理作用。甲氨蝶呤曾引起胚胎死亡和/或先天性畸形。它不应该用于孕妇或有可能怀孕者，除非可能的好处，可预期能超过考虑到的危险性。甲氨蝶呤忌用于孕妇来治疗牛皮癣。有怀孕可能的妇女必须充分告知，在甲氨蝶呤治疗期间，如果他们怀孕对胎儿可能的危险性。

【儿童用药】
除了用于癌瘤化疗所已确定者外，在儿童应用甲氨蝶呤的安全性及疗效尚未完全阐明。

【物相互作用】
因为有部分甲氨蝶呤与血清蛋白结合，由于被某些药物，如水杨酸类、磺胺类，苯妥英、四环素，氯霉素及对氨苯甲酸等所置换，而导致毒性可增加。这些药物，尤其水杨酸类与磺胺类不能同时给予，直至这些影响的意义已确定为止。
合用青霉素时，甲氨蝶呤从体内排泄可明显减少，有甲氨蝶吟中毒的一定危险性。含有叶酸或其衍生物的维生素制剂可减低甲氨蝶呤的效力。用高剂量甲氨蝶呤之前或同时不得使用非甾体抗炎药（NSAIDS）。此类药可提高并延长甲氨蝶呤血清水平，导致严重血液学肠胃及毒性而死亡。
当非甾体抗炎药或水杨酸类与低剂量甲氨蝶呤同时用时，仍要小心。这些药物曾报告在动物模型中可减低甲氨蝶呤从肾小管分泌，而可增强毒性。

【贮藏】
密封，置阴凉处。

【规格】
500mg/20ml/支

【生产企业】
Pharmacia (Perth) Pty Limited

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