据Treadwell Therapeutics公司发布的消息，美国食品药品监督管理局（FDA）已经授予新型PLK4抑制剂ocifisertib（CFI-400945 fumarate）孤儿药指定，用于治疗急性髓系白血病（AML）患者。
PLK4是一种在癌细胞中常见过表达的酶，与生存预后不佳有关。PLK4抑制能够增加癌细胞的基因组不稳定性，导致其死亡。ocifisertib已经在实体瘤和液体瘤中显示出单药活性。
目前，ocifisertib正在两项临床试验中进行评估。一项是由多伦多大学健康网络赞助的I期试验（NCT03187288），招募了复发或难治的AML或骨髓增生异常综合征（MDS）患者，主要评估药物的安全性、耐受性和最大耐受剂量。 另一项是Treadwell Therapeutics公司赞助的Ib/II期试验（NCT04730258；TWT-202），招募了AML、MDS或慢性髓单核细胞白血病（CMML）患者，分别评估ocifisertib单药或联合阿扎胞苷（Vidaza）的安全性、有效性、药代动力学和药效学。
Treadwell公司的代理首席执行官Roger Sidhu博士在新闻稿中表示：“FDA授予ocifisertib孤儿药指定，以及之前的FDA快速通道指定，反映了Treadwell公司致力于解决这一患者群体的治疗需求。复发和/或难治的AML患者，特别是TP53突变的患者，总体生存率很低，代表了一个高度未满足的临床需求。我们期待着与研究者、监管机构、患者及其家庭合作，推进ocifisertib在难治AML中的应用。”
TWT-202试验的初步数据已经在2023年ASH年会上报告。截至2023年5月2日，共有26名患者入组试验的第一部分。患者的中位年龄为68岁（范围，22-85），男性占77%。AML患者占69%，MDS患者占15%，CMML患者占15%。患者的中位治疗次数为3（范围，1-8），27%的患者曾接受过造血干细胞移植。AML患者中约80%为欧洲白血病网2022年标准的不良风险，6名患者存在TP53突变。患者按照21天服药/7天休息的方案，每天口服ocifisertib，剂量为32 mg（n = 5）、48 mg（n = 4）、64 mg（n = 3）、80 mg（n = 5）或96 mg（n = 9）。[^1^][1]在96 mg剂量组中，出现了一例剂量限制性毒性（DLT），表现为真菌血症、胃轻瘫、败血性休克和肠炎。在96 mg剂量组中，引入了28天服药/0天休息的方案，已经入组了3名患者，截至摘要发表时未出现DLT。
在有效性方面，6名接受96 mg剂量ocifisertib的AML患者中，有50%在治疗1个周期后出现了反应。此外，1名存在复杂核型和TP53突变的不良遗传学患者达到了完全缓解（CR）并在3个治疗周期后仍维持缓解。另一名存在复杂细胞遗传学和TP53突变的AML患者，在接受过2种方案治疗后，达到了形态学白血病自由状态（MLFS），正在等待血细胞恢复。第三名存在正常细胞遗传学和不良遗传学的AML患者，在接受过5种方案治疗后，也达到了MLFS。但由于与ocifisertib无关的并发症，导致剂量减少和治疗暂停，该患者复发。
在安全性方面，报告了23例严重不良事件，包括发热性中性粒细胞减少（n = 13）、败血症（n = 5）、腹泻（n = 4）和肺炎（n = 4）。最常见的治疗相关不良事件包括发热性中性粒细胞减少（n = 15）、恶心（n = 11）、腹泻（n = 10）、呕吐（n = 10）、低钾血症（n = 9）、呼吸困难（n = 8）、低磷血症（n = 8）、贫血（n = 7）、腹痛（n = 6）、疲劳（n = 6）、低镁血症（n = 6）和肺炎（n = 6）。31%的患者出现了3级或更高级别的治疗相关不良事件。
参考资料：Treadwell announces ocifisertib, a first-in-class PLK4 inhibitor, has received orphan drug designation from US FDA for the treatment of acute myeloid leukemia. News release. February 20, 2024.
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