最近，美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心的调查癌症治疗部门的Timothy A. Yap博士和他的团队在《自然医学》杂志上发表了一项重要研究。该研究通过一项名为TRESR的临床试验，展示了ATR抑制剂单药治疗最全面分析、预先选择的肿瘤患者队列的结果。研究表明，ATR抑制剂camonsertib在不同组织类型和有基因改变的多重预治疗肿瘤中表现出初步的抗肿瘤活性，且安全耐受性良好。
研究发现，在卵巢癌中，具有双等位基因缺失功能（LOF）的肿瘤以及分子反应阳性的患者中，临床效益最显著。ATR激酶在DNA损伤反应中起着重要作用，对于DNA损伤和复制应激时，ATR激活一系列事件的级联反应。通过合成致死性靶向DNA损伤反应缺陷是治疗癌症的一种已经验证的方法，其中PARP抑制剂就是一个例子，已经获得了治疗具有BRCA1或BRCA2基因缺失功能突变和其他不同情境下选定基因变异的多种肿瘤类型的批准。
在前期的临床前和早期临床研究中，ATR抑制剂显示出与ATM激酶的LOF呈合成致死性作用。虽然早期临床研究在ATM基因突变或缺乏ATM蛋白表达的肿瘤中显示出初步的抗肿瘤活性信号，但在更广泛的人群中鉴定ATM LOF的最佳方法尚未确定。
通过RNA干扰或CRISPR-Cas9基因编辑技术进行正向化学基因组筛选，已经提出了多个能够增加对ATR抑制剂敏感性的癌症基因变异。研究团队利用这些化学基因组CRISPR筛选数据集，结合内部和已发表的临床前验证数据，确定了将基于ATR抑制剂camonsertib治疗的患者选择为合理依据的ATR抑制剂敏感性DNA损伤反应变异。
TRESR临床试验是一项I期研究，研究对象是带有DNA损伤反应生物标志物选择的晚期实体肿瘤患者，旨在评估camonsertib的安全性和耐受性，并确定推荐的II期剂量。试验的次要和探索性目标是确定抗肿瘤活性、药代动力学、药效动力学、预测性生物标志物以及循环肿瘤DNA（ctDNA）动态。
参与试验的主要要求之一是存在ATR抑制剂敏感基因变异（ATM、ATRIP、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHTF8、FZR1、MRE11、NBN、PALB2、RAD17、RAD50、RAD51B/C/D、REV3L、RNASEH2A、RNASEH2B或SETD2的LOF）。其中一些适应基因（如SETD2和RNASEH2B）与与PARP抑制剂敏感性相关的经典同源重组修复基因不同。
该研究的既定转化分析旨在定义固体肿瘤对camonsertib敏感的背景，包括肿瘤类型和基因组特征，并检验假设：基因变异的双等位基因缺失功能会增加对camonsertib的临床效益，并确定早期ctDNA动态是否可以预测对camonsertib的临床结果。
在《自然医学》发表的文章中，研究人员报道了camonsertib在120名携带敏感基因变异的晚期实体肿瘤患者中的研究结果。研究表明，camonsertib耐受性良好，与之相关的最常见的药物毒性是贫血，占32%的三级。预计的RP2D（推荐II期剂量）是每周160毫克，连续三天。在接受生物学有效剂量camonsertib治疗的患者中，整体临床反应率、临床效益率和分子反应率分别为13%（99例中的13例）、43%（99例中的43例）和43%（63例中的27例），临床效果令人鼓舞。
研究人员认为，TRESR研究的结果突显了基于化学基因组CRISPR-Cas9筛选结果和小规模验证实验对临床试验中患者招募和分层的重要性，由此生成的可测试假设对于ATR抑制剂和其他DNA损伤反应靶向药物的发展具有明确的影响。目前正在进行多项关于camonsertib单药和联合其他疗法的临床研究，以进一步确定对camonsertib最有效的患者亚组。
该研究由Repare Therapeutics公司资助，并由得克萨斯大学MD安德森癌症中心的精准肿瘤决策支持小组通过对研究入组时所有基因组变异进行前瞻性注释的方式提供基因组决策支持。
参考文献：Yap TA, Fontana E, Lee EK, et al. Camonsertib in DNA damage response-deficient advanced solid tumors: phase 1 trial results. Nature Medicine; Published online 5 June 2023.
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