肝癌的生物治疗之免疫治疗

　　肿瘤的生物治疗是建立于现代免疫学和分子生物学基础上，使用生物大分子、基因以及其他天然或化学合成药物，通过调节机体自身内在免疫防御机制达到治疗和预防肿瘤目的一种全新治疗方式。肿瘤生物治疗技术问世以来，得到迅速发展，已成为有别于传统治疗方式的一种极具希望的抗肿瘤治疗手段。

　　中国为肝癌高发地区，发病具有明显特征，约90%具有病毒性肝炎背景，肝炎病毒的感染和复制与肝癌的发生和进展明显相关。虽然早期亚临床肝癌手术切除治疗效果较好，但是多数患者就诊时肿瘤已进展至晚期，有效治疗方法不多。肝癌患者中约80%可见AFP阳性，50%患者肝癌组织中P53高表达，60%患者可检测到病毒性肝炎抗原，为肝癌的生物治疗提供了良好的靶向。目前肝癌生物治疗主要集中在基因治疗，免疫治疗。

单克隆抗体和细胞因子

　　八十年代，伴随着分子生物学技术的发展，许多细胞因子的基因被克隆，并且运用基因重组技术在原核或真核细胞中进行表达，使那些在生理条件下难以分离的细胞因子和抗体得以大量生产，特异性免疫治疗。临床上—般多用于肝癌综合治疗，可单独或与免疫活性细胞以及肝癌疫苗联合使用。

　　利用肝癌特异性单克隆抗体，将放射性同位素、抗肿瘤药物、免疫毒素等“弹头”与其连接，特异性提高肝癌局部的药物浓度，期望提高治疗效果。目前131I-铁蛋白抗体和131I-抗人肝癌单克隆抗体己用于肝癌临床治疗。有报道：该方法与肝动脉结扎联合应用，能明显缩小肝癌体积，创造手术切除机会，提高和延长肝癌患者生存期。由于McAb具有渗透性差、免疫原性强等缺点，导向作用往往被削弱。随着分子生物学技术的发展，现已研制出基因工程抗体，如抗体的人源化改造、单链抗体等，可望克服上述缺点。

细胞免疫治疗

　　LAK细胞、TIL细胞和CIK细胞淋巴细胞因子激活的杀伤细胞（LAK），为IL-2在体外活化和扩增的淋巴细胞对肿瘤细胞有较强的杀伤活性，杀伤瘤谱较广，而且不损伤正常的淋巴细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞。经IL-2激活后的效应LAK细胞在体内外对多种肿瘤细胞具有很强的溶解放应，通过对LAK细胞活性的观察，可以推测机体肿瘤免疫的状态，同时对指导临床免疫有重要意义[]。临床研究中应用体外活化和扩增的LAK输入病人体内的过继免疫治疗，对黑色素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤等有一定疗效。

　　肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），为采集肿瘤组织间浸润淋巴细胞，体外培养扩增而成。    Schonoclonf等作TIL的细胞表型分析，提示大多为成熟的CD3+细胞，其百分比在80％以上，TIL的NK细胞比率均较低，为5％左右，而LAK细胞中的NK细胞比例为10％左右，说明LAK细胞与TIL细胞在抗肿瘤作用中有不同的杀伤机制参与结果。TIL的杀伤效率高于LAK，wallace在体内示踪TIL与LAK细胞时发现，只有当肿瘤部位的活性细胞数达到一定数量后才能显示其治疗效果，TIL回输后主要积聚在肝脏，提示了TIL在肝癌治疗中的进一步应用的有利因素。 细胞因子激活的杀伤细胞(Cytokines-induced killer cells)，为使用多种细胞因子IL-2、IL-4、IFN、TNF和GM-CSF等诱导的具有更强杀伤活性的淋巴细胞。CIK细胞是一类非主要组织相容性复合物和非T细胞受体限制性的免疫活性细胞，其主要效应细胞为CD3+、CD56+T淋巴细胞。由于多种细胞因子之间的协同作用，使激活的杀伤细胞出现更好的增殖及杀伤活性。CIK细胞可应用于肝癌等多种实体瘤的治疗。

　　树突状细胞（Dendritic Cell，DC）是体内专职抗原提呈细胞，20世纪70年代初Stinman和Cohn首次报道。DC在T细胞免疫应答中发挥重要作用，除摄取、加工、呈递特异性抗原外，DC是唯一能刺激初始（Na?ve）T细胞增殖、诱导初次免疫应答的APC，具有启动特异性免疫应答和诱导免疫耐受的双重功能。90年代后，DC体外培养获得成功，使其逐渐成为免疫学和肿瘤生物治疗研究热点。

　　研究发现肿瘤患者DC共刺激分子表达低、IL-12分泌低、刺激T细胞增殖能力弱、寿命短，摄取抗原能力也较正常人DC弱。因此，通过调节荷瘤宿主DC功能，从而诱发或增强宿主抗肿瘤免疫反应，成为肿瘤特异性免疫治疗的重要措施。通过修饰改造患者APC，使其携带肿瘤特异性抗原活化初始T细胞，产生特异性抗肿瘤效应的DC疫苗，在动物实验和临床试验中已取到较好的效果。

　　Mule等以黑素瘤细胞溶解物致敏DC免疫患者，产生特异性T细胞应答。黑色素瘤合成肽DC疫苗II期临床试验也已在匹斯堡肿瘤研究所完成。治疗后，28例患者中2例所有检测指标均转阴；1例50%的指标下降，并持续2年。此外，在肾癌、胃肠道肿瘤等的治疗中也取得一定疗效。进一步随机临床试验报告证实用肿瘤细胞裂解物或射线灭活肿瘤细胞进行治疗的肿瘤患者的总生存期和复发生存期均有所改善。

      在肝癌患者，会使用肿瘤抗原冲击致敏的树突状细胞观察到了肿瘤的客观缓解，针对肝癌的动物学试验已经证实，AFP致敏的DC疫苗不仅能够抑制肝癌细胞的生长，而且对肝细胞的再生没有影响。

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