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科学家找到解决白血病抗药问题的新机制

来自德国的科学家们对急性髓系白血病病人产生药物抵抗的机制进行了研究,他们发现一种组蛋白甲基转移酶的表达变化可能与抗药机制有关。

在急性髓系白血病(AML)的治疗过程中经常会发生治疗抵抗,因此AML病人的死亡率非常高。但是导致白血病细胞产生药物抵抗的机制还没有得到很好的了解。

在这项研究中,研究人员发现,组蛋白甲基转移酶EZH2缺失导致组蛋白H3K27三甲基化水平下降是白血病细胞抵抗酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和其他细胞毒性药物的一条新途径。EZH2的低表达与AML 病人的不良预后存在显著相关性。

在体外和体内实验条件下抑制EZH2的蛋白表达能够诱导AML细胞产生化疗抵抗。研究人员发现低水平的EZH2会解除对HOX基因的抑制,在产生药物抵抗的细胞中抑制HOXB7和HOXA9的表达能够提高细胞对TKI和细胞毒性药物的敏感性。

研究人员还发现CDK1增强对EZH2 Thr487的磷酸化是导致内源性EZH2缺失的重要原因。这种相互作用能够得到HSP90的稳定,随后在产生药物抵抗的细胞内EZH2会通过蛋白酶体途径发生降解。因此,HSP90,CDK1和蛋白酶体的抑制剂能够阻止EZH2降解,下调HOX基因表达,重新恢复白血病细胞的药物敏感性。

最后,研究人员还发现在标准治疗过程中出现EZH2水平下降的病人能够对bortezomib和cytarabine这两种药物的组合产生应答,并且EZH2的表达水平可以得到重新恢复,癌细胞也得到了有效清除。

这些数据表明恢复EZH2的蛋白水平是解决AML病人治疗抵抗的一个可行方法,该研究对于AML的临床治疗改善病人生存情况具有重要意义。


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