肝癌的生物治疗之基因治疗

　　肿瘤的生物治疗是建立于现代免疫学和分子生物学基础上，使用生物大分子、基因以及其他天然或化学合成药物，通过调节机体自身内在免疫防御机制达到治疗和预防肿瘤目的一种全新治疗方式。肿瘤生物治疗技术问世以来，得到迅速发展，已成为有别于传统治疗方式的一种极具希望的抗肿瘤治疗手段。

　　我国为肝癌高发地区，发病具有明显特征，约90%具有病毒性肝炎背景，肝炎病毒的感染和复制与肝癌的发生和进展明显相关。虽然早期亚临床肝癌手术切除治疗效果较好，但是多数患者就诊时肿瘤已进展至晚期，有效治疗方法不多。肝癌患者中约80%可见AFP阳性，50%患者肝癌组织中P53高表达，60%患者可检测到病毒性肝炎抗原，为肝癌的生物治疗提供了良好的靶向。目前肝癌生物治疗主要集中在基因治疗、免疫治疗。

　　肝癌的发生和发展与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关，因此最理想治疗方式为基因治疗，主要包：自杀性基因疗法、免疫调节基因。

1、自杀性基因疗法：

　　自杀基因又称病毒介导的酶前体药物治疗(VDEPT)，是将药物治疗与基因治疗技术相结合的一种治疗方法。目前用于肝癌基因治疗的自杀基因有：单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶(HSV-TK)基因/GVC系统、胞嘧啶脱氨酶(CD)基因/5-FC系统、嘌呤核昔酸磷酸酶(PNP) 基因/氟达拉滨系统等。

　　单纯疤疹病毒(HSV)载体携带胸腺嘧啶激酶基因(TK)，进入肝脏肿瘤细胞并表达HSV-TK基因，使丙氧鸟苷三磷酸化，抑制肝癌细胞DNA聚合酶活性，或代替dTP掺入到细胞DNA中，使肝癌细胞蛋白质合成受到抑制，肝癌细胞死亡。此外HSV-TK-GCV系统还可通过旁观者效应杀伤肝癌细胞，不仅转染了HSV-TK基因的肝癌细胞大量死亡，而且周围未经转染的肝癌细胞亦有明显的死亡。HSV-TK-GCV系统还可通过诱导机体免疫反应，使肝癌组织周围CD4+和CD8+T淋巴细胞大量浸润，抑制肝癌细胞增殖。目前实验研究表明HSV-TK-GCV系统抗肝癌作用确切，已进入临床I期试验[1]。

　　CD基因编码胞嘧啶脱氨酶可将进入肝癌细胞中的5-氟胞嘧啶（5-FC）转化为5-FU杀死肝癌细胞。Gaveui等[2]经肝被膜下和门静脉注射，用CD基因转染和5-FC治疗鼠肝癌模型，96％的实验动物肝癌体积缩小。CD基因还可通过诱导及增强宿主的免疫系统功能，活化淋巴细胞，促进CD4+和CD8+T淋巴细胞在肿瘤局部浸润，提高机体对肝癌免疫监视和免疫清除功能，抑制肝癌的发生、发展。Krohne等[3]用PNP/氟达拉滨系统转染人肝癌细胞株HepG2和Hep3B，结果HepG2和Hep3B肝癌细胞株死亡。

　　近年来在自杀基因系统的基础上，提倡合并使用其他抗肝癌生物治疗方法，如联合使用细胞因子，可促进CTL细胞及NK细胞增殖，细胞毒作用增加。Kim等[4]联合应用CD/5-FC和IL-18转染人肝癌细胞株，结果肝癌周围可见大量CD4+和CD8+T淋巴细胞浸润，肝肿瘤体积明显缩小，明显优于单用CD/5-FC组或IL-18组。Kwang等[5]将IL-2与HSV-TK基因联合应用于活体治疗肺癌肝转移，结果肝肿瘤完全消退。

2、免疫调节基因

　　肝癌患者存在免功能低下，因此可通过导入相关免疫调节基因，达到提高宿主免疫力和治疗作用。使用最为普遍为细胞因子基因治疗。目前应用于肝癌基因治疗的细胞因子基因有IL-2、IL-12、IFN、TNF和GM-CSF等。根据转染细胞的不同，细胞因子基因治疗可分为2种，一种为将细胞因子基因导入免疫活性细胞，如LAK细胞、树突状细胞等，增强其功能，达到提高抗肿瘤免疫的作用。同时LAK等免疫活性细胞具有向肿瘤灶趋化的功能，可使肿瘤灶细胞因子局部浓度提高，更有效地激活肿瘤局部及周围的抗肿瘤免疫效应。

　　另一种为细胞因子基因导入肝癌细胞，直接造成肿瘤微环境中细胞因子的高表达，吸引多种免疫细胞大量浸润并激活其功能，增强对肝癌细胞的免疫应答，有效激活肿瘤特异性免疫反应。由于转导或未转导基因的肿瘤细胞具有相同的肿瘤抗原，其激发的特异性免疫反应不仅杀伤已导入细胞因子基因的肿瘤细胞，而且对未转导基因的亲代肿瘤细胞产生特异性的杀伤，从而治愈肿瘤[6-9]。

　　细胞因子基因治疗的发展趋势是联合基因治疗和组织靶向性表达。联合基因治疗有助于细胞因子间发挥相互协同的生物学作用，提高基因治疗效果。IL-2和IFN-a的联合使用的治疗已经进入II期临床，疗效确切，副作用不大。 

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