人参皂苷

人参皂苷合成生物学研究探索

天然药物合成生物学是在基因组学研究的基础上, 对天然药物生物合成相关元器件进行发掘和表 征, 借助工程学原理对其进行设计和标准化, 通过在底盘细胞中装配与集成, 重建生物合成途径和代谢网络, 从而实现药用活性成分定向、高效的异源合成, 以解决天然药物研发和生产制造的一系列重大问题。在天然药物设计合成领域, 合成生物学的应用使人们能够更为精确地控制代谢途径, 利用对天然产物生物合成途径的遗传操作来生产基于天然产物的创新药物分子, 也可以设计和构建一些能够生产重要天然药物的人工合成的“超级产生菌”, 只需对“超级产生菌”进行发酵就可以直接获得所需的目的化合物, 有望成为未来最有前途的药物生产的绿色环保技术之一, 可以有效解决植物来源的天然药物研发可能引起的资源问题。

目前合成生物学已在一些药用天然产物的制造中获得了较大的进展。王伟等首次从中国红豆杉中克隆到紫杉烯合酶基因, 将其导入酿酒酵母组建了一条紫杉烯生物合成途径, 重组菌可以直接产生紫杉醇的前体—紫杉烯,为紫杉醇类化合物的合成生物学研究奠定了基础。Ajikumar 等利用大肠杆菌实现了紫杉醇关键前体紫杉烯的发酵生产, 通过分批补料培养 (fed-batchcultivation) 产量可达 1 g·L−1, 这意味着将来有望通过进一步优化紫杉醇生物合成的其他步骤, 最终实现通过合成生物学途径大量制备紫杉醇。孔建强等通过将青蒿素生物合成相关基因转入酿酒酵母, 得到了青蒿素前体紫穗槐-4, 11-二烯和青蒿酸, 而且将紫穗槐-4, 11-二烯合酶进行全基因优化, 使紫穗槐-4,11-二烯合酶催化效率显著提高, 进而大大提高了工程菌中紫穗槐-4, 11-二烯的产率。Westfall 等构建了生产紫穗槐-4, 11-二烯的酿酒酵母工程菌, 通过分批补料培养产量可达 40 g·L−1, 并将其半合成为青蒿素的直接前体二氢青蒿酸, 总得率为 48.4%, 这使得通过合成生物学途径大量制备青蒿素前体成为可能,将会简化青蒿素的合成路线, 从而大幅降低青蒿素的生产成本。

近年来, 关于人参皂苷生物合成途径及其反应机制的研究已取得了一些进展, 为通过合成生物学技术生产人参皂苷奠定了基础。人参皂苷生物合成途径包括 20 余步连续的酶促反应 。3.1 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (HMGR)HMGR 被公认为人参皂苷生物合成途径中的第一个限速酶, 是萜类合成过程中最先起作用的关键酶, 通过影响人参皂苷前体 IPP 和DMAPP 的产量而影响人参皂苷的生物合成。Wu 等从 4 年生西洋参根中克隆到 HMGR 基因, 其编码的蛋白由 589 个氨基酸组成, 生物信息学分析表明 HMGR 含有两个跨膜结构域和一个催化结构域。该基因与从许多植物中克隆到的 HMGR 基因具有较高的同源性, 尤其是与喜树的HMGR 基因的同源性高达83.8%, 而喜树中的单萜类吲哚生物碱——喜树碱的生物合成须通过甲羟戊酸 (mevalonate, MVA) 途径, 由此推断 HMGR 基因与人参皂苷的生物合成密切相关。


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