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杀死癌细胞的另一条路


作为一种B细胞淋巴瘤/白血病-2Bcl-2)抑制剂,Venetoclax 是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的首个直接靶向肿瘤细胞躲避凋亡的药物。

BCL-2是最早发现的细胞死亡调节BCL-2蛋白家族的成员之一。它与许多的癌症类型,以及一些精神疾病和自身免疫性疾病有关。在癌症中,BCL-2可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡,在发生于淋巴结、批准和免疫系统其他器官中的癌细胞高度表达。

从机理上说,Bcl-2蛋白可以通过与Bax形成二聚体以及自身二聚,在细胞凋亡的调控中发挥重要作用:当Bcl-2蛋白被抑制时,它与Bax形成二聚体减少,从而导致细胞的凋亡;当Bcl-2蛋白过度表达时,它与Bax形成的杂二聚体增多,细胞凋亡被抑制。Bcl-2Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡,决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达,Bcl-2家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。

1986年发现Bcl-2的时候,癌症相关的其他蛋白也呈爆炸式发现。不过,其他癌症相关蛋白均是促进细胞的生长和增殖,而Bcl-2不是调节“内在”凋亡通路,而是提供一个促生存信号,该信号能帮助癌细胞克服“自杀”。一系列研究表明,很多抗癌药物不能直接杀死癌细胞,而是促进细胞凋亡的重建。Bcl-2以及相关促生存基因的过表达会增加细胞凋亡的阈值,因此,尽管使用抗癌药物治疗,癌细胞也依然会存活。

药物开发者迅速意识到Bcl-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性,它既可单独使用杀死癌细胞,又可与其他抗癌药物使用,增加癌细胞对药物的敏感性。随着发现不同癌症中Bcl-2蛋白家族均可增殖,开发者对这个靶点也越来越感兴趣。近年来,Bcl-2小分子抑制剂(如ABT-737ABT-263ABT-199GX-15-070)已进入临床试验。


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