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分子靶向药物在肿瘤治疗中的作用

肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等,从分子水平来逆转抑制这种恶性生物学行为,从而实现控制肿瘤细胞生长,甚至使变异细胞完全消退的一种新的生物治疗模式。

分子靶向治疗主要作用机理强调的是抑制肿瘤生长为主,并不能直接杀死肿瘤细胞,对肿瘤症状控制有一定的疗效。目前分子靶向药物在临床上应用的主要难题是分子靶向药物的普遍耐药性以及对免疫系统的强大损伤,另外就是高昂的药物费用。



为何分子靶向药物会损伤免疫系统

早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原,如CD20、CD33、CD52等,但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达,所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的肿瘤免疫功能。

目前常用的分子靶向药物有利妥昔单抗、阿仑单抗对、伊马替尼、达沙替尼、舒尼替尼等。这些药物无一例外的对对机体免疫系统有巨大伤害,我们通过其作用机理就可分析出这些药物为何具有以下举例说明:

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利妥昔单抗(rituximab,美罗华):一种抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体,主要用于B细胞NHL。多项研究结果均显示,利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面CD20抗原的同时,可以导致正常B淋巴细胞的减少,出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。国内一项研究观察了rituximab联合化疗治疗B细胞NHL的疗效和毒副反应,共25例患者接受治疗,其中2例出现低免疫球蛋白血症(其中1例持续达半年),3例因免疫功能受损并发肺部感染(2例发生真菌感染);出现免疫系统毒副反应主要考虑与rituximab封闭正常B淋巴细胞表面的CD20抗原,造成浆细胞的减少有关。

阿仑单抗(Alemtuzumab,Campath-1H):一种抗CD52的人源化单克隆抗体,美国FDA批准其用于难治性CLL。在接受阿仑单抗治疗前,患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物(如阿昔洛韦),以降低发生严重机会性感染的风险。阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能,但目前不推荐预防性应用抗真菌药物。由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52,因此与利妥昔单抗相比,阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。

伊马替尼(imatinib):一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶,同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。由于依赖于abl蛋白的信号通路与T淋巴细胞激活相关,因此伊马替尼有可能影响到体内的T淋巴细胞反应。另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞(DC)的影响作用。一项结果显示伊马替尼在体外可作用于CD34+造血干细胞,抑制CD34+细胞分化为DC细胞,同时降低了DC细胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表达,进而抑制了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)介导的免疫反应。另一项实验同样证实,伊马替尼不仅仅抑制了转染bcr-abl基因的DC细胞的分化和成熟,同时还降低了其介导的T淋巴细胞增殖反应。以上研究结果均证实,伊马替尼对机体的细胞免疫功能具有较明显的抑制作用,这点需要我们高度重视。

探寻分子靶向药物耐药性机理

分子靶向药物主要通过抑制肿瘤表面相关生长因子受体或信号传导,从而使肿瘤细胞生长受到抑制,其耐药机制与传统化疗药物完全不同。信号传导是一个多因素、多环节、交叉对话的网络调控系统,分子靶向药物耐药因素是多方面的。以下具体分析几种癌症靶向治疗药物的耐药性机理。

EGFR突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20T790M突变。Tokumo报道了2例病例,均携带2种EGFR突变类型,分别为外显子20T790M合并外显子21L858R和外显子21L858R合并外显子19D761Y,2例患者均出现了对吉非替尼的耐药。Susumu报道了1例对吉非替尼耐药的71岁老年男性患者,携带外显子20T790M和外显子21L858R突变。JeffreyA利用H3255细胞(L858R突变)经过逐渐增加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株H3255GR,测序结果显示,H3255GR存在T790M突变而亲本细胞未发现,提示T790M突变可能更广泛的存在,是吉非替尼耐药的标志。目前多认为外显子20T790M突变合并其他突变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。

HER-2抑制剂赫赛汀,细胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受体,导致赫赛汀无法有效与HER-2结合,从而产生耐药。通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药

HER-2与EGFR的同时过表达与赫赛汀耐药有关,西妥昔单抗能在一定程度上克服赫赛汀耐药,提示同时抑制HER-2和EGFR有可能逆转赫赛汀耐药。EGFR/HER-2酪氨酸激酶双重抑制剂lapatinib能抑制赫赛汀耐药株的增殖。通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药HER-2及磷酸化的p95都能与HER-3形成稳定的异源二聚体并活化下游PI3K及MAPK信号通路,提示共表达HER-3可能是赫赛汀耐药机制之一。新一代的重组人源化HER-2单抗pertuzumab(帕妥珠单抗)能通过阻断EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的异源二聚化及其启动的下游信号通路,在逆转赫赛汀耐药方面发挥一定的作用。

靶向治疗联合生物治疗探寻

进入新的世纪肿瘤生物治疗开始展露头角,在临床肿瘤治疗中生物治疗以其绿色、安全、疗效确切等优势越来越受到医学界的认可。生物治疗以提高人体自身抗癌能力为切入点,以重建人体免疫系统为优势,利用人体自身的抗癌细胞直接杀死肿瘤细胞。在临床肿瘤治疗中能有效提高患者的生活质量,延长肿瘤患者的生存期。但生物治疗也有自身的局限性,如对较大的肿瘤单独应用疗效较差,以及不能灵和应对癌细胞免疫逃逸等。

在临床中在应用靶向治疗药物后,同时会运用生物治疗,往往能获得较稳定的治疗效果。机理可能是生物治疗可恢复靶向药物损伤的免疫系统,增强癌细胞对靶向药物的敏感性。


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念想

这个很好,帮助我进行了只是了解[/鼓掌]

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