一文看懂CAR T细胞疗法：药物原理、已经获批上市的药物，有哪些副作用？

CAR T细胞疗法是一种新型的免疫疗法，它利用患者自身的T细胞来攻击癌细胞。这种疗法已经被证明对一些血液癌症有效，但对实体瘤的治疗还面临许多挑战。本文将介绍CAR T细胞疗法的原理、应用、副作用、创新和前景。

CAR T细胞疗法的原理

CAR T细胞疗法的核心是CAR受体，即嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）。这是一种人工合成的蛋白质，能够同时识别癌细胞表面的特异性抗原和激活T细胞的信号。CAR受体由三部分组成：外部的抗体单链变量区（scFv），能够与癌细胞表面的抗原结合；跨膜区，连接外部和内部；内部的共刺激域（co-stimulatory domain）和CD3ζ域，能够传递激活T细胞的信号。

CAR T细胞疗法的过程如下：

• 从患者体内采集外周血单个核细胞（PBMC），并分离出T细胞。
• 用逆转录病毒或其他载体将CAR受体基因转染到T细胞中，使其表达CAR受体。
• 在实验室中扩增和检测CAR T细胞的质量和数量。
• 将CAR T细胞输回患者体内，使其识别和杀死癌细胞。

CAR T细胞疗法的应用

目前，已经有六种针对血液癌症的CAR T细胞疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。它们分别是：

• Kymriah：针对复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的儿童和成人患者。它识别CD19抗原。
• Yescarta：针对复发或难治性DLBCL、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PMBCL）和转化性滤泡淋巴瘤（TFL）的成人患者。它也识别CD19抗原。
• Tecartus：针对复发或难治性幼年型T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤（MCL）的成人患者。它识别CD19抗原。
• Breyanzi：针对复发或难治性DLBCL、高级级别滤泡淋巴瘤（FL）和高级级别边缘区淋巴瘤（MZL）的成人患者。它也识别CD19抗原。
• Abecma：针对复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）的成人患者。它识别BCMA抗原。
• Lisocabtagene maraleucel：针对复发或难治性DLBCL、PMBCL、TFL、FL和MZL的成人患者。它也识别CD19抗原。

这些CAR T细胞疗法在临床试验中显示了显著的疗效，部分患者甚至达到了完全缓解。然而，它们也存在一些局限性，如高昂的成本、个体化的制备、供应链的复杂性等。

CAR T细胞疗法的创新

CAR T细胞疗法在实体瘤方面还面临许多挑战，如靶标选择、肿瘤微环境、肿瘤异质性等。为了克服这些挑战，科学家们正在不断创新和改进这种“活性药物”。一些创新的方向包括：

• 开发多靶标或可切换的CAR受体，以提高CAR T细胞对不同类型或不同亚型的癌细胞的识别和杀伤能力。
• 开发抗肿瘤微环境的CAR受体，以增强CAR T细胞在低氧、低营养、高压力的肿瘤组织中的存活和功能。
• 利用基因编辑技术，如CRISPR/Cas9，来增加或减少CAR T细胞的某些基因表达，以提高其安全性和效力。

CAR T细胞疗法的前景

除了改造患者自身的T细胞外，也有研究者尝试用健康捐赠者的T细胞或自然杀伤细胞（Natural Killer，NK细胞）来制备“即用型”的CAR T细胞疗法。这种方法可以避免个体化的制备过程，降低成本和时间，提高可用性和一致性。目前已经有一些“即用型”的CAR T细胞疗法进入了临床试验阶段。

总之，CAR T细胞疗法是一种具有巨大潜力的癌症治疗方法，它已经在血液癌症方面取得了突破性的进展，但在实体瘤方面还需要更多的创新和优化。随着科学技术的发展，我们有理由相信，CAR T细胞疗法将为癌症患者带来更多的希望和福音。

CAR T细胞疗法的副作用

CAR T细胞疗法可能导致严重的副作用，主要有以下两种：

• 细胞因子释放综合征（CRS）：这是由于CAR T细胞大量释放出促炎性因子而引起的全身性反应，它可能导致发热、低血压、呼吸困难等。
• 神经毒性：这是由于CAR T细胞影响了中枢神经系统而引起的神经系统功能障碍，它可能导致头痛、谵妄、抽搐等。

这些副作用可以用药物如托珠单抗（Actemra）和类固醇来治疗或预防。另外，也可以通过改造CAR受体或调整给药方式来减轻副作用。

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参考资料：CAR T Cells: Engineering Patients’ Immune Cells to Treat Their Cancers was originally published by the National Cancer Institute.

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