肿瘤免疫治疗是一种利用人体自身的免疫系统来识别和消灭肿瘤细胞的治疗方法,近年来在肿瘤治疗领域取得了重大的进展和突破。 但是,肿瘤免疫治疗也可能引起一些特殊的不良反应,称为免疫相关性不良反应(immune-related adverse events,irAEs),这些不良反应主要是由于免疫系统的过度激活或失调所导致的,可能涉及多个器官系统,如皮肤、肠道、肝脏、肺部、内分泌腺、肾脏、神经系统等。
免疫相关性不良反应的发生率和严重程度因人而异,也与所用的免疫治疗药物的种类和剂量有关。 一般来说,免疫相关性不良反应的发生率在10%~50%之间,大多数为轻度或中度,可以通过药物治疗或暂停免疫治疗而缓解或消失,但也有少数患者可能出现严重或危及生命的不良反应,需要及时识别和处理,否则可能导致不可逆的器官损伤或死亡。
那么,肿瘤病人在接受免疫治疗时,如何预防和应对免疫相关性不良反应呢? 这里,我们根据国家卫生健康委员会发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2023 年版)》,给出以下几点建议:
- 在开始免疫治疗前,应该与医生充分沟通,了解免疫治疗的目的、效果、风险和注意事项,以及可能出现的免疫相关性不良反应的类型、症状、发生时间和处理方法。 同时,应该告知医生自己的既往病史、过敏史、用药史、家族史等,以便医生评估免疫治疗的适应证和禁忌证,制定个体化的治疗方案。
- 在进行免疫治疗期间,应该定期进行相关的检查和评估,如血常规、肝肾功能、甲状腺功能、尿常规、胸部影像学等,以及免疫治疗的疗效评价。 如果出现任何异常或不适,应该及时向医生反馈,不要自行停药或调整剂量,以免影响治疗效果或加重不良反应。
- 在发生免疫相关性不良反应时,应该根据不良反应的严重程度和影响范围,按照医生的指导,采取相应的治疗措施。 一般来说,轻度或中度的不良反应,可以通过对症支持治疗或使用糖皮质激素等免疫抑制剂来控制,无需停止免疫治疗;而重度或危及生命的不良反应,需要立即停止免疫治疗,并给予高剂量的糖皮质激素或其他免疫抑制剂,甚至需要住院或进入重症监护室进行救治。 具体的治疗调整方案,可以参考附表 1 中的内容。
- 在免疫相关性不良反应缓解或消失后,应该根据医生的建议,决定是否可以重启免疫治疗,以及重启的时间和剂量。 一般来说,轻度或中度的不良反应,在完全缓解后,可以恢复原来的免疫治疗方案;而重度或危及生命的不良反应,在部分缓解后,可以考虑以较低的剂量或较长的间隔重启免疫治疗,但也有可能永久停用。
免疫相关性不良反应和治疗调整方案
(表格来源于:国家卫生健康委员会《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2023 年版)》)
免疫相关性不良反应 | 严重程度 | 治疗调整 |
---|---|---|
反应性毛细血管增生症 | 3 级 | 暂停用药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
反应性毛细血管增生症 | 4 级 | 永久停用 |
肺炎 | 2 级 | 暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
肺炎 | 3~4 级或复发性 2 级 | 永久停用 |
腹泻及结肠炎 | 2 级或 3 级 | 暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
腹泻及结肠炎 | 4 级 | 永久停用 |
肝炎(适用于非肝细胞癌患者) | 2 级,AST 或 ALT 在 3~5 倍正常值上限(ULN)或总胆红素(TBIL)在 1.5~3 倍 ULN | 暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
肝炎(适用于非肝细胞癌患者) | 3~4 级,AST 或 ALT>5 倍 ULN,或 TBIL>3 倍 ULN | 永久停用 |
肝炎(适用于肝癌患者) | AST 或 ALT:3~5 倍 ULN,若基线状态在正常范围内
AST 或 ALT:5~10 倍 ULN,若基线状态 AST 或 ALT 在 1~3 倍 ULNAST 或 ALT:8~10 倍 ULN,若基线状态 AST 或 ALT 在 3~5 倍 ULN TBIL:1.5~3 倍 ULN |
暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级或至基线状态后恢复给药 |
肝炎(适用于肝癌患者) | AST 或 ALT:>5 倍 ULN,若基线状态在正常范围内
AST 或 ALT:>10 倍 ULN,若基线状态>ULN TBIL:>3 倍 ULN |
永久停用 |
肾炎 | 2~3 级血肌酐升高 | 暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
肾炎 | 4 级血肌酐升高 | 永久停用 |
内分泌疾病 | 症状性 2~3 级甲状腺功能减退,2~3 级甲状腺功能亢进、2~3 级垂体炎、2 级肾上腺功能不全 | 暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
内分泌疾病 | 3 级高血糖症或 1 型糖尿病
4 级甲状腺功能减退 4 级甲状腺功能亢进 4 级垂体炎 3~4 级肾上腺功能不全 4 级高血糖症或 1 型糖尿病 |
永久停用 |
皮肤不良反应 | 3 级或疑似 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症 | 暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
皮肤不良反应 | 4 级或确认的 Stevens-Johnson 综合征或中毒性表皮坏死松解症 | 永久停用 |
血小板减少症 | 3 级 | 暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
血小板减少症 | 4 级 | 永久停用 |
其他免疫相关性不良反应 | 3~4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高
2~3 级胰腺炎 2 级心肌炎 2~3 级首次发生的其他免疫相关性不良反应 |
暂停给药,直至不良反应恢复至 0~1 级 |
其他免疫相关性不良反应 | 4 级胰腺炎或任何级别的复发性胰腺炎
3~4 级心肌炎 3~4 级脑炎 4 级首次发生的其他免疫相关性不良反应 |
永久停用 |
复发或持续的不良反应 | 复发性 3~4 级(除外内分泌疾病)
末次给药后 12 周内 2~3 级不良反应未改善到 0~1 级(除外内分泌疾病) 末次给药后 12 周内糖皮质激素未能降至≤10mg/d 的强的松等效剂量 |
永久停用 |
输注相关反应 | 2 级 | 降低滴速或暂停给药,当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察 |
输注相关反应 | 3~4 级 | 永久停用 |
肿瘤免疫治疗是一种有效的肿瘤治疗手段,但也可能伴随着一些免疫相关性不良反应,需要患者和医生共同关注和应对。 只有在充分了解免疫治疗的利弊,做好预防和处理的准备,才能最大限度地发挥免疫治疗的优势,提高肿瘤患者的生存质量和生存期。
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