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法禄达(醋酸甲羟孕酮片)

【药品名称】
通用名称: 醋酸甲羟孕酮片
商品名称:法禄达/ FARLUTAL
英文名称:Medroxyprogesterone Acetate Tablets

【成分】
法禄达主要成分:醋酸甲羟孕酮
化学名称为:6a-甲基-17a-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-醋酸酯
分子式:C24H34O4
分子量:386.53

【性状】
法禄达为双凸、椭圆形白色片。

【功能主治】
法禄达用于治疗下列疾病:乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌。

【规格】
500mg

【用法用量】
给药途径:口服。法禄达须在有经验医生指导下服用。
乳腺癌:推荐每日 500-1500mg,甚至每日高达 2g (大剂量可分成每天 2-3次用药)。
子宫内膜癌、前列腺癌及肾癌等激素依赖性肿瘤:每日 100-500mg。一般一次 100mg,一日三次;或一次口服 500mg,每日一次。

【不良反应】
应用孕激素治疗偶见或罕见以下不良反应,按照不良反应的严重程度而非发生频率依次罗列如下:
过敏和过敏样反应
血栓栓塞性疾病
中枢神经系统:神经过敏、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁、眩晕和头痛
皮肤和粘膜:荨麻疹、瘙痒、皮疹、痤疮、多毛症和脱发
胃肠道:恶心、呕吐和腹泻
乳房:胀痛和溢乳
其他:高热、满月脸、糖耐量减低、体液潴留和体重变化、胆汁淤积性黄疸、性欲减退、阴道出血、闭经、宫颈糜烂度或宫颈分泌的改变
动脉高血压恶化或血压正常患者出现血压升高

【禁忌】
已知对醋酸甲羟孕酮或赋形剂过敏的患者。
血栓性静脉炎、血栓栓塞性疾病、脑卒中或患有上述疾病相关的病史。
严重肝功能不全、骨转移患者出现高钙血症、流产、妊娠、原因不明的阴道或尿道出血、不明原因的乳腺疾病。

【注意事项】
1.警告
醋酸甲羟孕酮片应在对癌症化疗有经验的医生指导下进行。
在治疗乳腺癌时偶有高钙血症的报导。
由于醋酸甲羟孕酮有增强血凝结的能力,若出现血栓栓塞性疾病、偏头痛、突发性部分或完全失明、复视、视神经乳头水肿、视网膜血管损害等症状,应立即停药。
若出现阴道出血,应进行仔细检查以明确诊断。如需要做组织学检查,应告知实验室人员该患者正接受孕激素类药物的治疗。
2.注意事项
如遇以下情况,需谨慎使用:
虽然应用醋酸甲羟孕酮与诱发血栓栓塞性疾病并无因果关系,但任何出现血栓栓塞性疾病症状和/或体征的患者在继续应用法禄达治疗前应进行进一步的再次评估。
对某些癌症患者应用大剂量法禄达治疗(每天大于或等于 500mg)时,必须注意监测治疗所可能导致的肾上腺功能抑制。
在某些患者中会出现柯兴氏征表现:满月脸、体液潴留、糖耐量减低和血压升高。
因孕激素可能会导致不同程度的体液潴留、癫痫、偏头痛、哮喘、心脏或肾脏功能不全等,需密切观察。
某些患者可能主诉在应用醋酸甲羟孕酮治疗期间会出现类似经期前的情绪抑郁症状。任何有精神抑郁病史的患者应密切观察,若抑郁症状加重需停止用药。
某些患者在应用孕激素时会出现糖耐量减低。其机制不明。因此,糖尿病患者在接受孕激素治疗期间应严密观察。
使用醋酸甲羟孕酮之前,应该仔细评估患者的全身状况。
法禄达应该在专科医师的监督指导下使用,且患者须进行定期随访。
绝经期前患者应用孕激素治疗,可能会掩盖更年期的起始。
在长期治疗期间出现不明原因的阴道出血应咨询医师。
既往或目前患有肝功能不全的患者应用该药物治疗应特别谨慎。
病理科医师在检查患者子宫内膜或子宫颈组织时应被告知患者正在接受法禄达治疗。
有许多实验室检查可能会受法禄达治疗所影响(见相互作用)。
3.骨密度的降低
尚无口服醋酸甲羟孕酮对骨密度影响的研究。
然而有一项临床研究显示,成年育龄女性使用醋酸甲羟孕酮避孕,每 3 个月肌肉注射150mg,5 年后腰椎骨密度平均下降了 5.4%,在停药后最初两年内至少有部分骨丢失得以恢复。另一项类似的临床试验也表明,青春期女性使用醋酸甲羟孕酮避孕,每 3 个月肌肉注射150mg,也出现类似的骨密度降低,并且在给药的最初两年更为明显,停药后骨密度也至少有部分的恢复。由于醋酸甲羟孕酮引起的血清雌激素水平的下降可能导致绝经前女性骨密度降低,也可能增加以后患骨质疏松症的风险。
建议所有患者应摄取足量的钙和维生素D。
某些长期使用醋酸甲羟孕酮的患者可适当做骨密度评估。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
在怀孕初期服用孕酮会导致婴儿心脏畸形的发生。另外,有怀孕期间采用高剂量治疗而导致女性胎儿雄性化的报导。因此,醋酸甲羟孕酮禁用于怀孕期妇女。
文献报导醋酸甲羟孕酮可经乳汁分泌,虽然没有对新生儿产生不良反应的报告,建议在使用醋酸甲羟孕酮片治疗期间避免哺乳。

【儿童用药】
不适用于儿童。

【老年用药】
没有证据显示老年患者与年轻患者相比在药物代谢方面存在差异。因此,相同的剂量、禁忌和注意事项适用于每个年龄组。

【药物相互作用】
氨鲁米特与醋酸甲羟孕酮同时使用时,可以显著地抑制醋酸甲羟孕酮的生物利用度。和所有的孕激素类药物相同,法禄达联合巴比妥、苯妥英、扑米酮、卡马西平、利福平和灰黄霉素等酶诱导剂治疗会增加肝脏的分解代谢。
孕激素能抑制环孢霉素代谢,从而增加血浆环孢霉素浓度,因此增加其毒性作用。
在某些患者中观察到应用孕激素时会出现糖耐量减低。其机制不明。因此,糖尿病患者在受孕激素治疗期间应严密观察。在应用醋酸甲羟孕酮治疗时或治疗后,有必要调整降糖治疗案。
与其他药物的相互作用及其他形式的相互作用
以下实验室检查结果可能受应用法禄达治疗所影响:
绒毛膜促性腺激素水平
血浆孕酮水平
尿孕二醇水平
血浆睾酮水平(男性)
血浆雌激素水平(女性)
血浆皮质醇水平
糖耐量试验
美替拉酮试验

【药物过量】
接受药理学剂量水平的醋酸甲羟孕酮(400mg/天或更高)治疗癌症的患者偶尔会出现类似过量应用糖皮质激素的一些反应。对这些特殊病例需注意观察,必要时考虑减少剂量。尚未观察到急性药物过量导致的症状。

【药理毒理】
1.药理学
醋酸甲羟孕酮(法禄达)属于口服合成类固醇类药物,由孕酮衍生而成。除了6a位存在甲基和 17 位存在乙酰氧基外,本产品与天然孕酮有相同的结构。醋酸甲羟孕酮具有孕激素样作用及抗雌激素和抗促性腺激素作用。在一定剂量下,醋酸甲羟孕酮能同时在内分泌系统及细胞水平上发挥作用。
对某些特殊的激素依赖性肿瘤,药理学剂量水平的醋酸甲羟孕酮抗癌治疗有效性有赖于其对下丘脑-垂体-性腺轴、雌激素受体和组织水平的类固醇代谢的活性作用。在原代培养的恶性子宫内膜癌细胞中,醋酸甲羟孕酮雌、孕激素受体均阴性的细胞 DNA 合成,而对受体阳性细胞的 DNA 合成具有抑制作用。另一方面,高剂量的醋酸甲羟孕酮会导致严重的细胞膜结构变化,从而干扰一系列的细胞膜功能。和孕酮类似,醋酸甲羟孕酮是产热物质。治疗某些癌症应用高剂量治疗(每天大于或等于 500mg)时,会出现类肾上腺皮质激素效应。
2.毒理学
有关研究试验动物应用醋酸甲羟孕酮后的毒理学数据显示:
LD50,口服-小鼠:大于10000mg/kg
LD50,腹膜内用药-小鼠:6985mg/kg
大鼠和小鼠中口服用药(334mg/kg/死亡)和狗口服用药(167mg/kg/死亡)30天,未观察到毒性效应。
在大鼠和狗应用 3、10和30mg/kg/天,连续用药6个月的慢性毒性研究显示在以上剂量水平未发现任何毒性效应。
更高剂量时唯一观察到的效应是预期的激素效应。
在妊娠小猎犬中研究致畸作用,每天口服应用1、10和50mg/kg的醋酸甲羟孕酮,结果显示在应用高剂量治疗的妊娠小猎犬产下的雌小狗身上观察到阴蒂肥大。未在雄性小狗身上发现异常。
为了验证应用醋酸甲羟孕酮治疗的雌性动物后代的生殖能力进行了后续研究,未发现任何生育力下降。
研究在猴子、狗和大鼠肠外应用醋酸甲羟孕酮后的长期毒性,发现有以下效应:
1)小猎犬应用剂量为 3和 75mg/kg,每 90天一次,持续 7年,发生乳房结节,但在对照组动物中也有发生。对照组中的结节为间断性发作,而用药组为大结节、多发、且持续存在,大剂量组中有2只动物发生恶性乳腺肿瘤。
2)两只猴子应用的剂量为 150mg/kg,每 90天一次,持续 10年,发生子宫未分化癌。而在对照组和应用 3 和 30mg/kg,每 90 天一次,持续应用 10 年的治疗组中没有发生。间断性乳房结节在对照组和应用 3 和 30mg/kg的治疗组中观察到,但在 150mg/kg 治疗组中未发现。10年后的尸体解剖发现仅 3只 30mg/kg治疗组的猴子有结节。组织病理学检查显示该结节为增生性结节。
3)大鼠应用2年,未在子宫和乳腺组织观察到变化。
应用沙门氏微粒体试验(Ames 试验)和微核试验研究醋酸甲羟孕酮的致突变作用,未发现其有致突变作用。
其他研究未发现在观察组动物的第一代或第二代有生育力变化。
还不确定以上研究结果是否适用于人类。

【药代动力学】
醋酸甲羟孕酮能从胃肠道快速吸收。健康志愿者在口服 500mg醋酸甲羟孕酮后 4.5小时,最高血浆值达 78.7ng/ml至 121ng/ml。餐时或餐后即刻服用吸收率最高。
醋酸甲羟孕酮的血浆蛋白结合率约为 90-95%。口服给药后,醋酸甲羟孕酮的药代清除是以二次和三次方指数方式进行的。终末半衰期大约为 30-60小时。
醋酸甲羟孕酮主要经胆道分泌,由粪便排泄。口服后大约 44%的药物由尿液排泄。尿中的代谢产物有以下四种形式:
1、非共价中性;
2、葡萄糖醛酸苷共价中性;
3、硫酸盐共价中性;
4、酶抵抗酸性部分。

【贮藏】
密闭保存。

【包装】
铝塑水泡眼,30 片/盒

【有效期】
60 个月

【生产企业】
Pfizer Italia Srl


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