最新三期临床试验数据，塞利尼索片对野生型TP53基因子宫内膜癌治疗效果显著

近日，2023年全球IGCS年会上发布的一项研究表明，塞利尼索片（Xpovio）在TP53基因型为野生型的晚期或复发性子宫内膜癌患者中，与安慰剂相比，维持治疗能显著提高无进展生存期（PFS）。该研究数据来自ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO三期试验（NCT03555422）的长期随访。截至2023年9月1日的数据截止日期，接受塞利尼索片治疗的TP53野生型患者（n = 77）的中位PFS为27.4个月（95% CI，13.1–未达到 [NR]），而接受安慰剂治疗的患者（n = 36）的中位PFS为5.2个月（95% CI，2.0–13.1），HR为0.41（95% CI，0.25–0.69；单侧名义P = .0002）。

该研究的主要作者Giovanni Scambia博士在数据发布会上表示：“尽管免疫检查点抑制剂在失配修复–缺陷[dMMR]/微卫星不稳定[MSI-H]肿瘤患者中表现出显著效果，但对于失配修复– proficient[pMMR]肿瘤的患者来说，目前仍存在较大的需求，而这一群体的获益证据有限。”

TP53是子宫内膜癌的预后标志物，约50%的晚期或复发性子宫内膜癌肿瘤是TP53野生型，然而约40%到55%同时也是pMMR。塞利尼索片是一种正在研究中的口服XPO1抑制剂，可以阻止XPO1介导的许多肿瘤抑制蛋白的排出，包括p53野生型。

Scambia指出：“在子宫内膜癌中，XPO1的这些机制中，主要机制被认为是通过核滞留和重新激活肿瘤抑制蛋白，如TP53野生型。”他还表示：“[SIENDO]研究的初步分析未显示[意向治疗人群中]接受塞利尼索片治疗的患者中位PFS改善，但对[TP53野生型]子宫内膜癌的亚组患者的预定分析显示了显著的疗效信号。”

从2018年1月至2021年12月，SIENDO纳入了263名女性成年患者，她们患有IV期或原发复发性子宫内膜癌。患者需要至少接受12周的铂类化疗。之前接受过手术、激素疗法或放疗的患者也被允许参与。

根据RECIST v1.1标准，第一线化疗后完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者被随机分为2：1口服塞利尼索片80毫克每周或每周口服安慰剂。患者按原发IV期与复发性疾病、第一线化疗后是否达到CR或PR分层。

调查员评估的PFS是主要终点，关键次要终点包括根据RECIST v1.1标准由盲目独立中央复查的PFS、总生存期（OS）、首次后续治疗时间和与健康相关的生活质量。探索性终点包括组织学亚型和分子亚分类、通过免疫组织化学和DNA测序评估的TP53突变状态、MSI状态和POLE外切酶结构域突变状态。

在基线，接受塞利尼索片治疗的TP53野生型队列患者的中位年龄为64.0岁（范围，40-81），29.9%的患者年龄至少为70岁。接受安慰剂治疗的TP53野生型队列患者的中位年龄为61.5岁（范围，33-74），22.2%的患者年龄至少为70岁。两个队列的大多数患者都是白人（分别为97.4%和94.4%），具有ECOG表现状态为0（分别为55.8%和61.1%）和子宫内膜病理组织学（84.4%和80.6%）的特征。在塞利尼索片组中，44.2%和53.2%的患者分别患有原发IV期疾病和复发性疾病。在安慰剂组中，这些比例分别为47.2%和50.0%。

此外，在塞利尼索片组，40.3%和59.7%的患者在最近一线化疗后达到CR和PR，而在安慰剂组中，这些比例分别为44.4%和55.6%。在塞利尼索片组，61.0%、26.0%和13.0%的患者分别患有pMMR/微卫星稳定（MSS）疾病、dMMR/MSI-H疾病或未知分子表征的疾病。在安慰剂组，这些比例分别为63.9%、25.0%和11.1%。

附加数据显示，TP53野生型/pMMR/MSS疾病的患者在塞利尼索片组与安慰剂组相比有益。在31.6个月的中位随访期内，接受塞利尼索片治疗的这一亚组患者（n = 47）的中位PFS为NR（95% CI，19.3-NR），而接受安慰剂治疗的患者（n = 23）的中位PFS为4.9个月（95% CI，2.0-NR），HR为0.32（95% CI，0.16-0.64；单侧名义P = .0004）。

在TP53野生型/dMMR/MSI-H疾病患者中，在27.3个月的中位随访期内，塞利尼索片组（n = 20）的中位PFS为13.1个月（95% CI，3.6-NR），而安慰剂组（n = 9）的中位PFS为3.7个月（95% CI，1.9-NR），HR为0.45（95% CI，0.16-1.27；单侧名义P = .0643）。

Scambia强调：“[塞利尼索片]的[PFS]效益在所有预定的亚组中都有所体现，特别是很明显的是，药物的活性并不依赖于对化疗的反应。”

在TP53野生型患者中的初步OS数据，28.9个月的中位随访期内，TP53野生型患者接受塞利尼索片治疗组的中位OS为NR（95% CI，NR-NR），而接受安慰剂治疗组的中位OS为NR（95% CI，35.19个月-NR），HR为0.76（95% CI，0.36-1.59；单侧名义P = .24）。在TP53野生型/pMMR/MSS患者中，31.6个月的中位随访期内，接受塞利尼索片治疗组的中位OS为NR（95% CI，NR-NR），而安慰剂治疗组的中位OS为35.19个月（95% CI，28.68-NR），HR为0.57（95% CI，0.24-1.35；单侧名义P = .098）。在TP53野生型/dMMR/MSI-H患者中，27.3个月的中位随访期内，两组患者的中位OS均为NR（95% CI，NR-NR），HR为0.62（95% CI，0.06-6.81；单侧名义P = .35）。

关于安全性，在塞利尼索片组中，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括恶心（任何级别，90%；3/4级，12%）、呕吐（60%；3%）、腹泻（42%；4%）、便秘（33%；0%）、乏力（36%；5%）、疲劳（36%；8%）、血小板减少（42%；10%）、食欲减退（36%；0%）、中性粒细胞减少（34%；18%）、贫血（33%；7%）和腹痛（26%；0%）。在安慰剂组中，最常见的TEAEs包括恶心（任何级别，34%；3/4级，0%）、呕吐（11%；3%）、腹泻（37%；0%）、便秘（40%；6%）、乏力（26%；0%）、疲劳（20%；0%）、血小板减少（3%；0%）、食欲减退（3%；0%）、中性粒细胞减少（6%；0%）、贫血（3%；0%）和腹痛（14%；3%）。

在塞利尼索片组，任何级别和3/4级TEAEs的停药率分别为16%和7%。停药的原因包括恶心（n = 5）、疲劳（n = 3）、呕吐（n = 3）、乏力、白内障和一般身体健康恶化（各n = 1）。在安慰剂组中，没有患者因TEAEs而中止治疗。一名在安慰剂组入组的患者经历了TEAE导致死亡，其死因不明/缺失。

Scambia总结道：“TP53野生型状态可能是预测塞利尼索片疗效的强有力生物标志物。这些结果突显了进一步个体化治疗的潜在机会，并为目前正在进行的进一步研究提供了强有力的理由。”

塞利尼索片是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂，2021年12月在中国大陆获批上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。 塞利尼索片（商品名：希维奥）的20mg*12片/盒的价格是14135元（1.41万元），20mg*16片/盒的价格为18649.67元（1.86万元）。如果能顺利通过谈判进入2023年医保目录，价格有望进一步下降。

参考资料：

1. Scambia G, Vergote I, Hamilton E, et al. Long-term follow up of selinexor maintenance for patients with TP53wt advanced or recurrent endometrial cancer: a pre-specified subgroup analysis from the phase 3 ENGOT-EN5/GOG-3055/SIENDO study. Presented at: 2023 IGCS Annual Global Meeting. November 5-7, 2023. Seoul, Korea.

除非注明，否则均为瑞得生健康网原创文章，转载必须以链接形式标明本文链接

本文链接：https://redsenol.com/40658.html