近年来，抗癌药物的研究和开发取得了显著进展。尤其是奥雷巴替尼（Olverembatinib，HQP1351），在治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）和副神经节瘤患者中展现出了显著的抗肿瘤活性。
奥雷巴替尼的临床研究成果
根据2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的1期临床试验结果，奥雷巴替尼在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中表现出良好的抗肿瘤活性。该研究是迄今为止评估SDH缺陷型GIST的最大规模全球性前瞻性临床试验，结果令人鼓舞。研究数据显示，奥雷巴替尼的总体反应率（ORR）为23.1%，其中包括6例部分缓解（PR）患者。临床获益率（CBR）高达92.3%，24名患者在超过16周（即4个周期）内保持部分缓解或疾病稳定。患者的中位治疗持续时间为15.6个月，范围从1.8个月到42.3个月不等。
在这项开放标签、多中心的1期研究（NCT03594422）中，研究人员评估了奥雷巴替尼在晚期或转移性GIST患者中的安全性和有效性，特别是那些对常规治疗无反应的患者。研究结果显示，奥雷巴替尼不仅在疗效上表现优异，还能较好地被患者耐受。具体数据如下：
- 总体反应率（ORR）为23.1%（26名患者中有6例部分缓解）。
- 临床获益率（CBR）为92.3%，24名患者在超过16周（即4个周期）内保持部分缓解或疾病稳定。
- 中位治疗持续时间为15.6个月，范围从1.8个月到42.3个月不等。
- 中位无进展生存期（PFS）为27.5个月（95% CI，12.9-未达到），相比之下，历史对照数据中一线治疗的中位PFS为6.0个月，二线为8.0个月，三线为5.0个月。
- 最常见的治疗相关不良事件包括发热（73.1%）、转氨酶升高（65.4%）、高尿酸血症（61.5%）和贫血（50.0%），严重不良事件的发生率较低（7.7%）。
奥雷巴替尼的作用机制
奥雷巴替尼通过靶向多种激酶，包括BCR-ABL、KIT、SRC、FGFR和PDGFRA，发挥其抗肿瘤作用。此前的研究表明，奥雷巴替尼在TKI耐药的GIST细胞系中表现出强效的抗增殖活性。该药物目前在中国已获批准用于治疗TKI耐药的慢性期慢性粒细胞白血病（CML）和T315I突变的加速期CML，以及对一代和二代TKI耐药或不耐受的成年慢性期CML患者。
奥雷巴替尼的临床应用前景
SDH缺陷型GIST是GIST的一种亚型，约占GIST诊断病例的10%。这一患者群体目前尚未满足医疗需求，因为大多数已研究的治疗方法在这些患者中的疗效有限。此外，针对SDH缺陷型GIST的全新疗法仍未显示出显著的治疗效果，因此尚无推荐的治疗方案。而奥雷巴替尼的研究成果为这一患者群体带来了新的希望。
在1期研究中，研究人员评估了奥雷巴替尼在晚期或转移性GIST患者中的安全性和有效性，特别是那些对常规治疗无反应的患者。研究结果显示，奥雷巴替尼不仅在疗效上表现优异，还能较好地被患者耐受。研究中最常见的治疗相关不良事件包括发热、转氨酶升高、高尿酸血症和贫血等，但严重不良事件的发生率较低。
展望未来
随着奥雷巴替尼在1期临床试验中取得的显著成果，其研究团队计划启动进一步的3期临床试验。这一研究将进一步验证奥雷巴替尼在更大规模患者群体中的疗效和安全性，并有望为SDH缺陷型GIST患者提供一种新的标准治疗方案。
参考资料：
- Qiu H, Zhou Z, Zhou Y, et al. Updated efficacy results of olverembatinib (HQP1351) in patients with tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumors (GIST) and paraganglioma. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16):11502. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.11502
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