肾细胞癌（RCC）是一种起源于肾脏的恶性肿瘤，根据肿瘤细胞的形态特征，可以分为透明细胞型和非透明细胞型两种。非透明细胞型肾细胞癌（nccRCC）占 RCC 的 15%~20%，包括乳头状、染色体、未分类、易位和其他亚型。非透明细胞型肾细胞癌的预后较差，目前没有明确的一线治疗标准，缺乏有效的靶向药物和免疫治疗。
近日，在 2024 年泌尿生殖系统肿瘤研讨会上，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的 Martin H. Voss 博士等研究人员报告了一项单臂、多中心、二期临床试验（KEYNOTE-B61）的最新结果，该试验评估了帕博利珠单抗（pembrolizumab）和仑伐替尼（lenvatinib）一线联合治疗晚期 非透明细胞型肾细胞癌的安全性和有效性。
帕博利珠单抗是一种抗 PD-1 单克隆抗体，可以通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的 PD-1/PD-L1 信号通路，激活免疫系统对肿瘤的杀伤作用。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以同时抑制 VEGF 受体、FGF 受体、PDGF 受体、RET 和 KIT 等多种与肿瘤血管生成、增殖和侵袭相关的信号通路。两种药物的联合使用可能产生协同或加成的抗肿瘤效果。
KEYNOTE-B61 试验共纳入了 158 例未接受过全身治疗的晚期 非透明细胞型肾细胞癌患者，其中乳头状亚型占 58.9%，染色体亚型占 18.4%，未分类亚型占 12.7%，易位亚型占 3.8%，其他亚型占 6.3%。患者每 6 周接受一次静脉注射 400 mg 的帕博利珠单抗，每天口服 20 mg 的仑伐替尼，直到疾病进展、不可接受的毒副作用或其他原因终止治疗。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。
截至 2023 年 7 月 5 日的数据分析显示，随访中位时间为 22.8 个月，全组患者的 ORR 为 50.6%，其中完全缓解（CR）率为 8.2%，部分缓解（PR）率为 42.4%，DCR 为 82.3%，CBR 为 71.5%，中位 DOR 为 19.5 个月。按亚型分析，乳头状亚型的 ORR 为 53.8%，染色体亚型为 34.5%，未分类亚型为 50.0%，易位亚型为 66.7%，其他亚型为 60.0%。全组患者的中位 PFS 为 17.9 个月，中位 OS 尚未达到。12 个月和 18 个月的 PFS 率分别为 63.9% 和 48.1%，OS 率分别为 81.6% 和 72.5%。乳头状亚型和染色体亚型的 PFS 和 OS 也表现出良好的持续性。
在安全性方面，99.4% 的患者出现了至少一种不良事件（AE），70.9% 的患者出现了 3-5 级 AE，26.6% 的患者因 AE 中断了任何治疗。最常见的治疗相关 AE（TRAE）包括高血压、腹泻、甲状腺功能减退、蛋白尿、疲劳、手足综合征、声音嘶哑、食欲减退、恶心、体重下降等。58.2% 的患者出现了免疫相关 AE，其中 9.5% 为 3-5 级，13.9% 的患者需要使用皮质类固醇治疗。
研究人员总结，帕博利珠单抗和仑伐替尼联合治疗晚期 非透明细胞型肾细胞癌的最新结果继续显示出良好的抗肿瘤活性和持久的生存益处，与历史对照相比有明显优势。该方案的安全性也可接受，与之前的报告一致。这些结果为 非透明细胞型肾细胞癌患者提供了一个新的一线治疗选择，也为未来的三期临床试验奠定了基础。
参考资料：
1,Voss MH, Gurney H, Atduev V, et al. First-line pembrolizumab plus lenvatinib for non–clear cell renal carcinomas (nccRCC): extended follow-up of the phase 2 KEYNOTE-B61 study. J Clin Oncol. 2024;42(suppl; abstr 2).
2,Motzer R, Alekseev B, Rha S-Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(14):1289-1300.
3,Albiges L, Gurney H, Atduev V, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib as first-line therapy for advanced non-clear-cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-B61): a single-arm, multicentre, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2023;24(8):881-891.
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