肿瘤药物

意美(阿瑞匹坦胶囊)

药品名称
商品名称:意美(EMEND)
通用名称:阿瑞匹坦胶囊
英文名称:Aprepitant Capsules


规格
(1)80mg;(2)125mg


成分
本品主要成分为阿瑞匹坦
化学名称:5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二 (三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯


基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
分子式:C23H21F7N4O3
分子量:534.43


【性状】
本品为硬胶囊,内容物为类白色小丸。
80mg:白色不透明硬胶囊,印有『461』和『80mg』的字样。
125mg:不透明硬胶囊,白色囊身和粉色囊帽,印有『462』和『125mg』的字样。


适应症
阿瑞匹坦胶囊与其它止吐药物联合给药,适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重


复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。(参见[用法用量])


用法用量
本品的剂型为口服胶囊。
在阿瑞匹坦胶囊与一种醣皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合治疗方案中,本品给药3天。


在开始治疗前需仔细阅读5-HT3拮抗剂的说明书。本品的推荐剂量是在化疗前1小时口服


125mg(第1天),在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。
在第1天化疗前1小时以及第2天和第3天早晨口服阿瑞匹坦。
在第1天化疗前30分钟以及第2-4天的早晨服用地塞米松,服用剂量根据药物相互作用确


定。
在第1天化疗前30分钟使用格拉司琼。


一般信息
关于本品与醣皮质激素联合应用时的其它信息参见[药物相互作用]。
联合使用的止吐剂可参见其说明书。
本品可以与食物同时服用,也可以不与食物同时服用。
不同年龄、性别、种族及身体质量指数(BMI)的患者不需要调整药物的剂量。
重度肾功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/min)和进行血液透析的终末期肾病患者均


不需要调整本品的给药剂量。
轻、中度肝功能不全(Child-Pugh分级评分5-9分)的患者不需要调整本品的给药剂量


。目前尚没有重度肝功能不全(Child-Pugh分级评分>9分)的患者使用本品的临床研究


数据。


禁忌
禁用于对本品中任何成分过敏者。
本品不应与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙比利同时使用。阿瑞匹坦可对细胞色


素P450的同功酶3A4(CYP3A4)产生剂量依赖性抑制,而使这些药物的血药浓度升高,


从而有可能引起严重的或危及生命的不良反应(见[药物相互作用])。


注意事项
本品是一种剂量依赖性CYP3A4抑制剂,在主要通过CYP3A4代谢的药物的患者中联用时必


须慎用;某些化疗药物是通过CYP3A4代谢的(参见药物相互作用)。阿瑞匹坦


125mg/80mg疗法对CYP3A4的中度抑制作用可使这些同时服用药物的血药浓度升高(参见


[药物相互作用])。
本品与华法林同时使用时,可导致凝血酶原时间的国际标准化比率(INR)明显降低。


需要长期服用华法林治疗的患者,在每个化疗周期开始使用本品的3天给药方案后的两


周时间内,特别是在第7-10天,应该密切监测INR(见[药物相互作用])。
在本品服药期间和服药后28天内,可使性激素避孕药的疗效减低。因此,在使用本品治


疗期间和在本品最后一次给药后的1个月内,应该选择其他避孕措施或使用补救方法进


行避孕(见[药物相互作用])。


孕妇及哺乳期妇女用药
尚未在孕妇中进行充分和对照良好的研究。只有当对母亲和胎儿的潜在收益超过潜在风


险时,才可在妊娠期间使用阿瑞匹坦。
阿瑞匹坦可以分泌到大鼠的乳汁中。尚不清楚本品是否可以分泌到人的乳汁中。由于许


多药物可分泌到人乳汁中,并且本品对接受哺乳的婴儿可能产生的不良反应,因此,必


须根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。


儿童用药
在儿童中使用本品的安全性和有效性尚未确定。


老年用药
在临床研究中,老年人(年龄65岁)使用本品的安全性和有效性与较年轻患者(<65岁


)相当。因此,老年患者使用本品无需调整剂量。


药物相互作用
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、较轻至中度(剂量依赖性)抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是


CYP2C9诱导剂。
药物相互作用资料均来自国外研究。在一项国内临床研究中观察到中国患者的阿瑞匹坦


暴露水平较高。必须慎重监测临床相关的药物相互作用。
阿瑞匹坦对其它药物的药代动力学的影响
作为CYP3A4的中度(125mg/80mg)抑制剂,阿瑞匹坦可增加通过CYP3A4代谢的口服药物


的血浆浓度。阿瑞匹坦(125mg/80mg)也可增加通过CYP3A4代谢的静脉用药物的血浆浓


度,但相对口服药物程度较小。
本品不得与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、或西沙必利联合使用。阿瑞匹坦对CYP3A4


的剂量依赖性抑制作用可导致这些药物的血浆浓度升高,可能导致严重的或危及生命的


反应(参见[禁忌])。
研究表明,阿瑞匹坦可诱导通过CYP2C9代谢的S(-)华法林和甲苯磺丁脲的代谢。本品


与这些药物和其它已知的通过CYP2C9代谢的药物如苯妥英联合使用时,可导致这些药物


的血药浓度降低。
本品与P-醣蛋白转运蛋白的底物类药物之间没有相互作用,原因是在临床药物相互作用


研究中,本品与地高辛之间未显示有相互作用。
5-HT3拮抗剂:在临床药物相互作用研究中,阿瑞匹坦对昂丹司琼、格拉司琼或羟基多


拉司琼(多拉司琼的活性代谢产物)的药代动力学的影响没有临床意义。
醣皮质激素:
地塞米松:阿瑞匹坦125mg与第1天口服地塞米松20mg联合治疗以及本品每日80mg与第2


至第5天口服地塞米松8mg联合治疗,可导致CYP3A4底物地塞米松在第1天和第5天的AUC


增加2.2倍。因此,如果与阿瑞匹坦(125mg/80mg疗法)联合使用,地塞米松的常规口


服剂量应减少约50%,使地塞米松的暴露水平与未使用本品时的暴露水平相似。在关于


阿瑞匹坦预防化疗诱导的恶心和呕吐的临床研究中,地塞米松的每日剂量大约减少50%


(参见[用法用量])。
甲基泼尼松龙:第1天口服阿瑞匹坦125mg,第2至第3天口服每日80mg,可使CYP3A4底物


甲基泼尼松龙在第1天和第3天的AUC分别增加1.3倍和2.5倍,其中甲基泼尼松龙的给药


方案为第1天给予125mg,静脉输注,第2天和第3天口服40mg。因此,与阿瑞匹坦


(125mg/80mg疗法)联合使用时,甲基泼尼松龙的常规静脉输注剂量必须减少约25%,


而口服甲基泼尼松龙的常规剂量应减少约50%,使甲基泼尼松龙的暴露水平与未使用阿


瑞匹坦时的暴露水平相似。
化疗药物:在临床研究中,联合使用阿瑞匹坦(125mg/80mg疗法)和以下主要或部分通


过CYP3A4代谢的化疗药物:依托泊苷、长春瑞滨、多烯紫杉醇和紫杉醇,无需根据潜在


的药物相互作用对这些药物的剂量进行调整。
在国内临床研究中,接受CYP3A4底物长春花碱和长春新碱的患者数量少,故与这些药物


相互作用信息有限。鉴于国内临床研究观察到中国患者的阿瑞匹坦暴露水平较高,必须


特别注意监测接受长春花碱和长春新碱或其它通过CYP3A4代谢的化疗药物的患者安全。
多西他赛:在一项单独的药代动力学研究中,阿瑞匹坦(125mg/80mg疗法)未对多西他


赛的药代动力学产生影响。
药物过量
尚未获得本品过量用药的特定信息。健康受试者单次口服最大剂量为600mg的阿瑞匹坦


通常具有良好的耐受性。在参加非CINV研究的患者中,阿瑞匹坦375mg,每日一次,最


长为期42天基本上具有良好的耐受性。在33名癌症患者中,在第1天单次口服375mg阿瑞


匹坦和在第2至5天口服250mg,每日一次,基本上具有良好的耐受性。
1名接受1440mg阿瑞匹坦治疗的患者出现了困倦和头痛的症状。
如果发生过量用药,必须停止本品治疗,并采取一般支持性治疗和监测。由于阿瑞匹坦


具有止吐活性,因此采用药物诱导呕吐的措施对阿瑞匹坦可能无效。
阿瑞匹坦无法通过血液透析清除。


药理毒理
药理作用
阿瑞匹坦是人P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗


化疗引起恶心呕吐(CINV)和术后恶心呕吐(PONV)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3


(5-HT3)、多巴胺受体和醣皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。
临床前研究表明,NK1受体拮抗剂可抑制细胞毒化疗药物如顺铂,引起的呕吐。阿瑞匹


坦的临床前和人体正电子发射断面成像(PET)研究显示,阿瑞匹坦可透过血脑屏障,


占领脑内NK1受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐,并增强5-HT3受体


拮抗剂昂丹司琼和醣皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。
毒理研究
大鼠连续6个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中,给药剂量达最大可行剂量


1000mg/kg、每日两次(雌鼠和雄鼠的全身暴露水平分别近似或低于成人剂量的全身暴


露水平),可导致肝脏重量增加伴随肝细胞肥大、甲状腺重量增加伴随甲状腺滤泡细胞


肥大和/或增生和垂体细胞空泡形成。该结果是大鼠中肝脏CYP酶诱导产生的种属特异性


结果,这些病理变化在给予其它与阿瑞匹坦结构和药理作用不同的肝脏CYP酶诱导物的


大鼠中同样可以观察到。
犬连续9个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中,在5mg/kg每日两次的剂量下(


全身暴露水平大于或等于成人剂量全身暴露水平的13倍),毒性表现为血清碱性磷酸酶


活性略微升高和白蛋白/球蛋白比值下降;在25mg/kg每日两次的剂量下(全身暴露水平


为成人剂量全身暴露水平的31倍),可观察到体重增加幅度显著减少、睾丸退变和前列


腺萎缩;在500mg/kg每日两次的剂量下(全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的70倍


),可观察到肝脏重量略微增加,但无组织学相关性。犬连续1年每日给予阿瑞匹坦


32mg/kg(全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的6倍),未观察到毒性。
遗传毒性:阿瑞匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞(TK6)基因突变试验、大鼠肝细胞DNA


断裂试验、中国仓鼠卵巢细胞(CHO)细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴


性。
生殖毒性:阿瑞匹坦最大可行剂量1000mg/kg、每日两次,对雌雄大鼠生育力或生殖行


为未见影响,雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人推荐剂量下的暴露量,雌性大鼠的暴露


量相当于人的1.6倍。
妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦,剂量分别高达1000mg/kg、每日两次和每日25mg/kg(


暴露量分别相当于人推荐剂量时暴露量的1.6倍和1.4倍),未见对胎仔的损伤;在这些


剂量下,阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中,胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓


度约为母体血浆阿瑞匹坦浓度的27%和56%。
哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦1000mg/kg、每日两次,乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦


。在这个剂量下,乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的90%。
致癌性:在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期2年的致癌性试验。大鼠给药剂量为0.05-


1000mg/kg、每日2次,最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量125mg/天时暴露量的0.7-


1.6倍。雄性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次剂量下甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细


胞癌发生率增加。雌性大鼠在5-1000mg/kg、每日2次剂量下肝细胞腺瘤、125-


1000mg/kg、每日2次剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。
小鼠给药剂量为2.5-2000mg/kg/天,最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量时暴露量的


2.8-3.6倍。雄性小鼠在剂量为125-500mg/kg可见皮肤纤维肉瘤。


药代动力学
吸收
阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度约为60%至65%,阿瑞匹坦在大约4小时(Tmax)可


达到平均峰血浆浓度(Cmax)。与标准早餐同服阿瑞匹坦胶囊,对于阿瑞匹坦的生物利


用度不存在有临床意义的影响。
在临床剂量范围内,阿瑞匹坦的药代动力学为非线性。在健康年轻成人中,在餐后单次


口服80mg至125mg剂量后,AUC0-¥的增加程度比剂量的增加程度大26%。
在第1天单次口服125mg阿瑞匹坦,第2天和第3天口服80mg,每日一次后,第1天和第3天


的AUC0-24hr分别约为19.5μg?hr/mL和20.1μg?hr/mL。第1天和第3天的Cmax分别为1.5


μg/mL和1.4mcg/mL,并在大约4小时(Tmax)内达到。
健康中国青年受试者接受阿瑞匹坦125mg单次口服剂量(第1天)或者阿瑞匹坦3天治疗


方案(包括第1天125mg单次口服以及第2-3天80mg单次口服),阿瑞匹坦的中位Tmax约


为用药后5小时,第1天和第3天时AUC0-24hr分别约为48μg?hr/mL和67.1μg?hr/mL。第


1天和第3天时,约4小时(Tmax)达到的Cmax值,分别为3.3μg/mL和4.3μg/mL。
分布
阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率大于95%。在人体中,稳态表观分布容积(Vdss)的几何


平均值约为66L。
阿瑞匹坦可穿透大鼠胎盘,并可穿透大鼠和雪貂的血脑屏障。在人体中进行的PET研究


提示,阿瑞匹坦可穿透血脑屏障(参见「药理毒理」,作用机制)。
代谢
阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。在健康年轻成人中,单次口服300mg[14C]-阿瑞匹坦后72


小时内,阿瑞匹坦大约占血浆放射性标记物的24%,表明血浆中存在大量代谢产物。在


人类血浆中发现了7种阿瑞匹坦代谢产物,它们仅有微弱的活性。阿瑞匹坦的代谢作用


主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用发生。使用人类肝脏微粒体的体外研究提示,阿瑞


匹坦主要通过CYP3A4代谢,少数通过CYP1A2和CYP2C19代谢,而CYP2D6、CYP2C9或


CYP2E1对其无代谢作用。
清除
阿瑞匹坦主要通过代谢进行清除;阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。在健康受试者中单次口


服300mg[14C]-阿瑞匹坦后,尿液和粪便中分别回收5%和86%的放射性标记物。
阿瑞匹坦的表观血浆清除率约为60至84mL/min。表观终末半衰期约为9至13小时。
患者中的特征
性别
单次口服阿瑞匹坦后,阿瑞匹坦在女性中的AUC0-24hr和Cmax比男性分别高9%和17%。阿


瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短大约25%,而在男性和女性中的Tmax相似。这些差异


无临床意义。无需根据性别对本品进行剂量调整。
老年人
老年人(65岁)在第1天单次口服125mg阿瑞匹坦,第2至5天口服80mg阿瑞匹坦每日一次


后,阿瑞匹坦在第1天和第5天的AUC0-24hr分别比年轻成人升高21%和36%;第1天和第5


天的Cmax分别比年轻成人高10%和24%。这些差异无临床意义。在老年患者中,无需对本


品进行剂量调整。
儿童
尚未在年龄小于18岁的患者中对本品的药代动力学进行评估。
人种
单次口服本品后,西班牙人的AUC0-24hr大约比高加索人和黑人高27%和31%。西班牙人


的Cmax比高加索人和黑人高19%和29%。单次口服本品后,亚洲人的AUC0-24hr和Cmax分


别比高加索人高74%和47%。中国人的药物暴露水平AUC0-24hr和Cmax高于非中国受试者


,这些差异无重要临床意义,进一步的药代比价研究正在进行中。目前不推荐根据人种


对本品进行剂量调整。
身体品质指数(BMI)
身体质量指数对阿瑞匹坦的药代动力学没有临床显著性影响。
肝功能不全
本品在轻度至中度肝功能不全患者中具有良好的耐受性。在轻度肝功能不全患者


(Child-Pugh评分为5至6)中,第1天单次口服125mg阿瑞匹坦,第2天和第3天口服80mg


每日一次后,阿瑞匹坦在第1天和第3天的AUC0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者


低11%和36%。在中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分为7至9)中,阿瑞匹坦在第1天


和第3天的AUC0-24hr分别比接受相同疗法的健康受试者高10%和18%。AUC0-24hr的这些


差异无临床意义;因此,在轻度至中度肝功能不全患者中,无需对本品进行剂量调整。
尚未获得重度肝功能不全患者(Child-Pugh评分大于9)中的临床或药代动力学资料。
肾功能不全
在重度肾功能不全患者(CrCl小于30mL/min)和需要接受血液透析的终末期肾病(ESRD


)患者中,单次口服了240mg阿瑞匹坦。
在重度肾功能不全患者中,体内所有阿瑞匹坦(结合了蛋白的和未结合蛋白的)的


AUC0-¥和Cmax与健康受试者相比分别下降21%和32%。在接受血液透析的终末期肾病患


者中,体内所有阿瑞匹坦的AUC0-¥和Cmax分别下降42%和32%。由于在肾病患者中,阿


瑞匹坦的蛋白结合率仅有中度下降,因此在肾功能不全患者中,具有药理学活性的非蛋


白结合药物的AUC与健康受试者相比未受到显著影响。在给药后4或48小时进行的血液透


析对阿瑞匹坦的药代动力学不存在显著的影响;只有不到0.2%的剂量在透析液中回收。
在重度肾功能不全患者或接受血液透析的终末期肾病患者中,无需对本品进行剂量调整



贮藏
30℃以下原包装保存。


有效期
48个月


生产企业
Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd


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