鼻咽癌药

今又生(重组人p53腺病毒注射液)

【药品名称】
商品名:今又生
通用名:重组人p53腺病毒注射液
英文名:Recombinant Human Ad-p53 Injection


【成分】
重组腺病毒-p53基因颗粒。


【性状】
今又生为淡白色澄明液体。


【药理作用】
今又生是由5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品。研究表明,p53基因指导合成P53蛋白,在正常组织中,P53蛋白的表达量很低,在受到DNA损伤等刺激时,P53蛋白表达量升高,发挥细胞增殖调控作用,抑制细胞分裂,诱导细胞凋亡;不同类型的肿瘤中,p53基因突变频率可高达50~70%。今又生瘤内注射,可通过腺病毒感染将p53基因导入肿瘤细胞,表达P53蛋白,从而发挥抑制细胞分裂,诱导肿瘤细胞凋亡的作用,而对正常细胞无损伤。高表达的P53蛋白质能有效刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应,局部注射可吸引T淋巴细胞等肿瘤杀伤性细胞聚集在瘤组织。p53肿瘤抑制基因是细胞内关键的「看家基因」,具有上调多种抗癌基因和下调多种癌基因的活性,并有抑制血管内皮生长因子(VEGF)基因和药物多抗性(MDR)基因表达的作用。


【长期毒性】
恒河猴肌肉注射今又生,剂量分别为患者临床拟用剂量的7.5和75倍(按每公斤体重给药量折算),连续16天,给药结束时,高剂量组2/12动物肾组织出现轻微病理损伤。给药14天时,动物血清中出现腺病毒中和抗体。给药结束时,PCR法检测可见动物肺脏、肝脏和肾脏组织中有腺病毒基因分布,免疫组化染色法检测到肠、肺脏、膀胱和肾脏中有P53蛋白表达。停药3周后,p53基因和P53蛋白仍存在于上述组织中。


【遗传毒性】
采用今又生进行中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验,试验结果均为阴性。该品属缺陷性重组腺病毒,在体内对细胞只发生一次性感染,不能繁殖,亦不会导致人群传染和环境污染。腺病毒DNA不整合到人细胞基因组中,无遗传毒性。


【药代动力学】
动物体内实验表明:局部或全身注射后1小时内,该重组腺病毒体进入肿瘤细胞。注射后3小时,p53基因开始表达,并生成P53蛋白质;12小时时表达率为47%,第3天达到高峰,第5天降至30%,14天内仍可检出。3星期后,进入细胞的重组腺病毒DNA即被降解。肿瘤局部注射主要分布在局部,在其他组织和器官的分布难以检出,未见从尿、粪、胆汁中排泄。


【临床研究】
由北京同仁医院完成的I期临床对喉癌病人进行耐受性试验结果显示,瘤内局部注射今又生,在1012VP剂量下,主要不良反应为发热,推荐II期临床研究剂量为1012VP/次/周。
由北京肿瘤医院等4家医院共同完成对头颈部鳞癌的II期临床试验。其中可评价病例为今又生局部注射与电疗联合应用治疗鼻咽癌。应用今又生组31例,同期单纯电疗对照组30例,今又生用量为1×1012VP,每周一次,共注射8次。结果,按瘤灶进行分析,试验组31个瘤灶中CR(肿瘤完全消退)16个、PR(肿瘤部分消退)14个;对照组40个瘤灶中,CR5个,PR28个。在后续积累的今又生临床应用的鼻咽癌病例中,电疗+基因治疗的16例受试者中,17个瘤灶,用药8周,取得CR9个、PR8个;单纯电疗病例11例,瘤灶20个,经8周治疗,取得CR0个、PR13个。上述结果初步提示今又生与电疗联合使用,对鼻咽癌局部肿块的缩小具有明显疗效。
恶性肿瘤作为全身性疾病,影响预后的因素除局部肿瘤的大小、恶性程度的高低外,其缓解期的长短、复发的状况、远处转移的发生也是影响患者生存期的重要因素。今又生作为基因治疗药物,对患者本身的预后,如缓解期、进展时间、中位生存时间、无病生存率(1年或3年)的影响,目前尚无充分资料加以证实。同时由于今又生的用药方法为瘤内局部多点注射,其对远处转移发生率是否会带来影响尚无资料证实。
在今又生的I、II期临床研究以及后续的积累病例中,共107例患者使用今又生。应用后的主要不良反应为自限性发热约5小时,发生率近80%;按806人次计算,发热率占32%,体温37.5-39.5℃。无一例过敏反应。今又生作为基因治疗品种,其临床应用所带来的远期和潜在安全性问题同样应受到关注,但目前尚无相关的试验资料。


【适应症】
今又生与电疗联合可试用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗。


【用法用量】
在电疗前72小时开始瘤内注射。每周一次,每次1012VP,四周为一个疗程。根据病情,可使用1-2个疗程。
用前从-20℃取出,待完全融化后,轻轻混匀,尽量勿使药液沾染瓶盖。对直径≥4cm的肿瘤,用生理盐水稀释至4ml;对直径≤4cm的肿瘤,稀释至2ml,瘤组织局部多点注射。


【不良反应】
部分患者用药后出现 I/II度自限性发热。一些病人会出现寒战、注射部位疼痛、出血。其他有可能偶尔出现的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、出血和应激性过敏反应。如果热度较高,病人感觉不适时,可酌情使用一般退热药处理。
在世界范围内,基因治疗的临床试验研究历史已有13年,人们对其安全性方面的了解仍很有限。目前国内外有关初步研究结果表明,腺病毒载体具有较强的免疫原性及一定的细胞毒性,如使用剂量过大或给药方式不当,可引起严重的不良反应,但如控制好临床注射剂量和病人的基础情况,采用局部给药的方式则基本上是安全的,临床常见不良反应为发热、寒战和局部反应等。由于现阶段的临床使用经验有限,尚不能肯定在此剂量范围内绝对不会引起其它较严重不良反应。另外,今又生中存在一定量的复制型腺病毒(小于1RCA/3×1010VP),该限量标准依据国外同类制剂的标准及国内相关指导原则制定。虽然腺病毒对于健康人来说是不会引起严重不良反应,但对于某些特殊患者(如处于免疫抑制的病人)来说,则可能引起严重后果。因此,临床使用过程中仍应密切关注可能发生的各种不良反应,并准备好相应的救治及对症处理措施。


【注意事项】
1.由于今又生为瘤内注射用药,因此使用时应充分考虑肿瘤转移的可能性。
2.-20oC冷藏保存,用前拿出,防止反复冻融。
3.操作时注意防止药液产生泡沫或飞溅出来。若发生手、脸等皮肤及物品污染,请立即用75%酒精擦试,再用清水冲洗。若飞溅入眼睛、口、鼻等粘膜,立即用清水反复冲洗。
4.应严格按本说明书中的用法用量使用今又生,不得随意增加剂量或改变给药途径。
5.今又生必须在三甲医院内并在有经验的临床医师指导下使用。


【禁忌】
1.在病人有全身感染、发热等中毒症状时禁用。
2.对今又生过敏者禁用。


【孕妇及哺乳期妇女用药】
目前尚无有关孕妇和哺乳期妇女应用的资料,考虑到今又生为基因治疗产品,因此,孕妇和哺乳期妇女应禁止使用。


【药物相互作用】
由于今又生属基因工程改造的活病毒,因此勿与有效的抗病毒药物同时使用。


【药物过量】
过度超剂量使用可能引起比较强烈的发热及过敏反应。


【规格】
1×1012VP/支。


【贮藏】
-20℃保存。


【包装】
2ml西林瓶包装,每小盒装1支。


【有效期】
36个月。


【生产企业】
深圳市赛百诺基因技术有限公司


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