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密都(甲氨蝶呤注射液)

药品名称
通用名:甲氨蝶呤注射液
商品名:密都
英文名:Methotrexate Injection

成分
密都主要成分及化学名称为:甲氨蝶呤。

性状
密都为黄色的澄明液体。

药理毒理
密都锭(以下简称MTX)是一种叶酸拮抗剂,是具细胞毒性的抗代谢药,MTX主要作用于细胞分裂的「S」期。它可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性,阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。具有还原活性的叶酸衍生物对于C1单位的传递,蝶呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成,使DNA、RND和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。
活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、粘膜上皮细胞对MTX较为敏感,肿瘤细胞增殖速度比正常组织快,因此,MTX更能阻止肿瘤细胞生长而不会对正常组织造成不可逆的损害。
毒理:MTX主要作用于增殖组织。
生殖毒性:孕妇使用非中毒剂量的MTX,也可能引起畸胎或胎儿死亡。
动物致癌试验证实MTX没有致癌的可能性,尽管曾有报导MTX可以引起动物体细胞和人骨髓细胞染色体的损害,但是这种损害是暂时的和可逆性的。使用MTX治疗的患者是否会增加致癌的危险性,目前尚未确定。

药代动力学
大剂量MTX折射后,血药浓度很快达至10-3mol/l。静脉注射后,MTX迅速到达细胞外;约76%体液有该药分布。非胃肠道给药时,脑脊液中MTX浓度可因血脑屏障下降,如需要,可用椎管内注射的方法提高药物浓度。静脉给药后测得血浆中MTX三个中间半衰期分别为0.75,3.49和26.99小时,而在第三个中间半衰期波动范围较大(6-69小时)。
短暂时间内静脉注射大量MTX,在肾功能正常时清除率24-30小时内可达80-95%;当肾功能损害兼有胃肠吸收阻碍时,若存有「第三空间」(例如腹水、胸水),便会造成MTX的蓄积,使清除作用减慢。此时,应将MTX毒性增加和清除作用延长的因素考虑进去。椎管内注射MTX可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长。
已发现血浆中有7-羟基MTX和DAMPA(2,4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸)代谢物存在,这种物质微溶于酸性尿,因此在大剂量MTX治疗期间,相应的水化作用和碱化尿液措施绝对必要,可避免因MTX肾内蓄积而造成急性肾功能衰竭。
MTX与血浆蛋白结合率为50-70%。

适应症
恶性肿瘤和血液肿瘤,如急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中枢神经系统瘤、肺癌、宫颈癌、胃癌、乳癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、头颈癌、支气管癌、睾丸癌、骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病、严重的泛发性的顽固性牛皮癣(包括关节性牛皮癣)。自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)。
对于严重的难治性顽固牛皮癣,仅在其它方法治疗无效时才用MTX治疗。但使用前须明确诊断。
大剂量MTX(HDMTX)治疗:常用于骨肉瘤和非何杰金氏病亚型,与亚叶酸钙(以下简称CF)解救配合使用。

用法用量
MTX5mg,10mg和50mg可用肌注、静脉注射(推注或滴注),动脉注射,椎管及心室内注射。
MTX500mg,1000mg和5000mg浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间,用葡萄醣、林格氏液或生理盐水稀释。MTX一般浓度掌握在1-2%较适合,(有文献报导治疗睾丸癌使用较高浓度)。
MTX输注液较稳定。在室温、见光或避光保存可以24小时以上。如输液时间较长,可用专用输液瓶。静脉注射剂量一般在100mg/m2以上。特殊情况可用原包装规格。
每次输注均应新鲜配制灭菌的输注液,且专人专用。
避免接触皮肤、粘膜。
恶性肿瘤和血液肿瘤:
化疗的剂量必须根据适应症,病人的身体状况和血象,一般而言,低剂量一单次用药<100mg/m2;中剂量一单次用药100mg-1000mg/m2;高剂量一单次用药1000mg//m2以上。用药剂量亦治疗计划而定。
下列使用剂量仅供参考:
常规MTX治疗_不需CF解救;
15-20mg/m2(i.v.)每周二次;
30-50mg/m2(i.v.)每周一次;
15mg//m2/天(i.v.,i.m.)连用5天,2-3周后重复用药。
中剂量MTX治疗;
50-150mg/m2(i.v.),不需CF解救,2-3周后重复用药。
240mg/m2(i.v.输注超过24小时)需要CF解救,4-7天后重复用药。
0.5-1.0mg/m2(i.v.输注超过36-42小时以上)需要CF解救,2-3周后重复用药。
大剂量MTX治疗,需CF解救;
1-12mg/m2(i.v.1-6小时,1-3周后重复用药。
椎管内或心室内注射MTX,15mg/ m2为大剂量。椎管内注射每2-3天一次,每次0.2-0.5 mg/kg或8-12mg/m2;症状消失后,该为每周或每月间歇给药,直至脑脊液正常。椎管内预防性滴注最好每6-8周一次。
对肾功能不全病人,应慎重考虑治疗的风险,必要时相应减少剂量。
治疗严重的,难治性的顽固牛皮癣,包括关节性牛皮癣和其它自身免疫性疾病:常用10-25mgMTX每周一次,剂量依病人状况而定。
难治性风湿性关节炎的治疗:首次用药5-15mg肌肉内注射,每周一次。以后每周可递增5mg至25mg(最大剂量)。

不良反应
即使常规用药,亦应对MTX的毒副作用有充分估计,尤其是治疗增殖快的肿瘤。副作用的产生及严重程度与剂量相关,与尿液酸度成正比。由于MTX主要在肾状排泄,若肾功能受损,则应考虑中毒的可能,并会伴有血清MTX水平的增高。最常见的副作用是恶心、呕吐、吞咽困难、口腔炎、咽炎、白细胞和血小板减少。
造血系统方面
早期的骨髓抑制(短期给药或大剂量注射后出现,为期7-10天,约一周后恢复)。毒性严重时可致白细胞、血小板出现短暂性降低甚至生成障碍,贫血和低丙种球蛋白血症(大剂量间歇性治疗时少见)。也会出现出血和败血症。
大剂量MTX化疗后2-7天开始出现消化道症状,入口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡,进而厌食、恶心、呕吐。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒性巨结肠症。
泌尿生殖系统:
MTX的肾毒性作用可至少尿、无尿、电解质紊乱。MTX的代谢产物或肾小管细胞代谢紊乱可能出现。血清肌酸酐增加肌酐清除作用减弱,膀胱炎、伴有血尿的膀胱粘膜炎症,都是肾脏中毒的重要信号。卵子和精子生成障碍,暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等亦曾报导。
肝脏:
大剂量MTX治疗会使血清转氨酶、碱性磷酸酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗可至肝脏出现急性营养障碍、门脉周纤维化、变形和硬化。用大剂量冲击、间歇治疗,并不断使用CF解救,上述副作用将可避免。
肺:
MTX性肺炎(肉芽肿或浸润)和肺纤维少见。最初的症状是咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。
中枢神经系统:
因大量MTX化疗引起的急性神经中毒症状有:头晕、嗜睡、意识模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。这些短暂出现的症状可因脑水肿引起,用科的松后很快消失。少数患者用药后9-13天会出现可逆性亚急性神经中毒,如失语、出血性麻痹、截瘫和痉挛等类似中风症状,多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒(MTX治疗后数月或数年发生)表现为脑部症状:痉挛、四肢麻痹、共济失调和痴呆。
注射后12小时内出现因急性蛛网膜炎(化学性脑脊膜炎、中毒综合症)所致的急性神经中毒,伴有头痛、恶心、呕吐和假性脑膜炎,这些症状通常1-2天后消失,但也有持续至1周或更长的时间。亚急性神经中毒,常发生于注射后数天至数周,表现为脑、脊髓病,伴有主要的肌肉运动障碍(截瘫),但绝大多数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。
皮肤
红斑、皮疹、瘙痒、感光过敏、脱发、毛细血管扩张、皮肤变色、瘀斑、痤疮、疖病。严重时有疱疹,血管炎和Lyell综合症。紫外光照射会加剧牛皮癣患处的损伤。
其他副作用
变态反应(严重时可有过敏性休克)、发热、寒战、抗感能力下降、免疫抑制、骨质疏松、代谢失调(醣尿病、高尿酸血症)。用MTX治疗急性淋巴性白血病,患者可有左上腹不适(因白血病细胞破坏而导致的脾被膜炎)。

禁忌
1、对本药某一成分过敏者
2、严重肝肾功能损害(血清肌酸酐>2mg%时为禁忌症,1.5-2mg%时,剂量减至常用量的25%)
3、酗酒者
4、造血系统疾病(骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血)
5、感染
6、口腔、胃肠道溃疡
7、有新近的手术伤口

药物过量
亚叶酸钙作为MTX的解毒剂,可以中和MTX对造血系统的毒性作用。亚叶酸钙可以口服、肌内注射、静脉推注或滴注。MTX过量时,应该在1小时内给予等于或超过MTX解毒剂量的亚叶酸钙,并维持亚叶酸钙剂量至血清MTX水平降至10-7M以下。可以联合其它支持治疗如输血和肾透析。

贮藏
不超过25℃室温贮存。避免光照。

有效期
36个月

生产企业
Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG


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