今又生(重组人p53腺病毒注射液)

【药品名称】
商品名：今又生
通用名：重组人p53腺病毒注射液
英文名：Recombinant Human Ad-p53 Injection

【成分】
重组腺病毒-p53基因颗粒。

【性状】
今又生为淡白色澄明液体。

【药理作用】
今又生是由5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品。研究表明，p53基因指导合成P53蛋白，在正常组织中，P53蛋白的表达量很低，在受到DNA损伤等刺激时，P53蛋白表达量升高，发挥细胞增殖调控作用，抑制细胞分裂，诱导细胞凋亡；不同类型的肿瘤中，p53基因突变频率可高达50～70%。今又生瘤内注射，可通过腺病毒感染将p53基因导入肿瘤细胞，表达P53蛋白，从而发挥抑制细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡的作用，而对正常细胞无损伤。高表达的P53蛋白质能有效刺激机体的特异性抗肿瘤免疫反应，局部注射可吸引T淋巴细胞等肿瘤杀伤性细胞聚集在瘤组织。p53肿瘤抑制基因是细胞内关键的「看家基因」，具有上调多种抗癌基因和下调多种癌基因的活性，并有抑制血管内皮生长因子（VEGF）基因和药物多抗性（MDR）基因表达的作用。

【长期毒性】
恒河猴肌肉注射今又生，剂量分别为患者临床拟用剂量的7.5和75倍（按每公斤体重给药量折算），连续16天，给药结束时，高剂量组2/12动物肾组织出现轻微病理损伤。给药14天时，动物血清中出现腺病毒中和抗体。给药结束时，PCR法检测可见动物肺脏、肝脏和肾脏组织中有腺病毒基因分布，免疫组化染色法检测到肠、肺脏、膀胱和肾脏中有P53蛋白表达。停药3周后，p53基因和P53蛋白仍存在于上述组织中。

【遗传毒性】
采用今又生进行中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验，试验结果均为阴性。该品属缺陷性重组腺病毒，在体内对细胞只发生一次性感染，不能繁殖，亦不会导致人群传染和环境污染。腺病毒DNA不整合到人细胞基因组中，无遗传毒性。

【药代动力学】
动物体内实验表明：局部或全身注射后1小时内，该重组腺病毒体进入肿瘤细胞。注射后3小时，p53基因开始表达，并生成P53蛋白质；12小时时表达率为47%，第3天达到高峰，第5天降至30%，14天内仍可检出。3星期后，进入细胞的重组腺病毒DNA即被降解。肿瘤局部注射主要分布在局部，在其他组织和器官的分布难以检出，未见从尿、粪、胆汁中排泄。

【临床研究】
由北京同仁医院完成的I期临床对喉癌病人进行耐受性试验结果显示，瘤内局部注射今又生，在1012VP剂量下，主要不良反应为发热，推荐II期临床研究剂量为1012VP/次/周。
由北京肿瘤医院等4家医院共同完成对头颈部鳞癌的II期临床试验。其中可评价病例为今又生局部注射与电疗联合应用治疗鼻咽癌。应用今又生组31例，同期单纯电疗对照组30例，今又生用量为1×1012VP，每周一次，共注射8次。结果，按瘤灶进行分析，试验组31个瘤灶中CR（肿瘤完全消退）16个、PR（肿瘤部分消退）14个；对照组40个瘤灶中，CR5个，PR28个。在后续积累的今又生临床应用的鼻咽癌病例中，电疗＋基因治疗的16例受试者中，17个瘤灶，用药8周，取得CR9个、PR8个；单纯电疗病例11例，瘤灶20个，经8周治疗，取得CR0个、PR13个。上述结果初步提示今又生与电疗联合使用，对鼻咽癌局部肿块的缩小具有明显疗效。
恶性肿瘤作为全身性疾病，影响预后的因素除局部肿瘤的大小、恶性程度的高低外，其缓解期的长短、复发的状况、远处转移的发生也是影响患者生存期的重要因素。今又生作为基因治疗药物，对患者本身的预后，如缓解期、进展时间、中位生存时间、无病生存率（1年或3年）的影响，目前尚无充分资料加以证实。同时由于今又生的用药方法为瘤内局部多点注射，其对远处转移发生率是否会带来影响尚无资料证实。
在今又生的I、II期临床研究以及后续的积累病例中，共107例患者使用今又生。应用后的主要不良反应为自限性发热约5小时，发生率近80%；按806人次计算，发热率占32%，体温37.5-39.5℃。无一例过敏反应。今又生作为基因治疗品种，其临床应用所带来的远期和潜在安全性问题同样应受到关注，但目前尚无相关的试验资料。

【适应症】
今又生与电疗联合可试用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗。

【用法用量】
在电疗前72小时开始瘤内注射。每周一次，每次1012VP，四周为一个疗程。根据病情，可使用1-2个疗程。
用前从-20℃取出，待完全融化后，轻轻混匀，尽量勿使药液沾染瓶盖。对直径≥4cm的肿瘤，用生理盐水稀释至4ml；对直径≤4cm的肿瘤，稀释至2ml，瘤组织局部多点注射。

【不良反应】
部分患者用药后出现 I/II度自限性发热。一些病人会出现寒战、注射部位疼痛、出血。其他有可能偶尔出现的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、出血和应激性过敏反应。如果热度较高，病人感觉不适时，可酌情使用一般退热药处理。
在世界范围内，基因治疗的临床试验研究历史已有13年，人们对其安全性方面的了解仍很有限。目前国内外有关初步研究结果表明，腺病毒载体具有较强的免疫原性及一定的细胞毒性，如使用剂量过大或给药方式不当，可引起严重的不良反应，但如控制好临床注射剂量和病人的基础情况，采用局部给药的方式则基本上是安全的，临床常见不良反应为发热、寒战和局部反应等。由于现阶段的临床使用经验有限，尚不能肯定在此剂量范围内绝对不会引起其它较严重不良反应。另外，今又生中存在一定量的复制型腺病毒（小于1RCA/3×1010VP），该限量标准依据国外同类制剂的标准及国内相关指导原则制定。虽然腺病毒对于健康人来说是不会引起严重不良反应，但对于某些特殊患者（如处于免疫抑制的病人）来说，则可能引起严重后果。因此，临床使用过程中仍应密切关注可能发生的各种不良反应，并准备好相应的救治及对症处理措施。

【注意事项】
1.由于今又生为瘤内注射用药，因此使用时应充分考虑肿瘤转移的可能性。
2.-20oC冷藏保存，用前拿出，防止反复冻融。
3.操作时注意防止药液产生泡沫或飞溅出来。若发生手、脸等皮肤及物品污染，请立即用75%酒精擦试，再用清水冲洗。若飞溅入眼睛、口、鼻等粘膜，立即用清水反复冲洗。
4.应严格按本说明书中的用法用量使用今又生，不得随意增加剂量或改变给药途径。
5.今又生必须在三甲医院内并在有经验的临床医师指导下使用。

【禁忌】
1.在病人有全身感染、发热等中毒症状时禁用。
2.对今又生过敏者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
目前尚无有关孕妇和哺乳期妇女应用的资料，考虑到今又生为基因治疗产品，因此，孕妇和哺乳期妇女应禁止使用。

【药物相互作用】
由于今又生属基因工程改造的活病毒，因此勿与有效的抗病毒药物同时使用。

【药物过量】
过度超剂量使用可能引起比较强烈的发热及过敏反应。

【规格】
1×1012VP/支。

【贮藏】
-20℃保存。

【包装】
2ml西林瓶包装，每小盒装1支。

【有效期】
36个月。

【生产企业】
深圳市赛百诺基因技术有限公司

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